这项工作引入了3D分子生成的扩散模型，该模型与欧几里得转化一样。我们的e（3）e象扩散模型（EDM）学会了通过均衡网络的扩散过程，该网络共同在连续（原子坐标）和分类特征（原子类型）上共同运行。此外，我们提供了一种概率分析，该分析使用我们的模型接受了分子的可能性计算。在实验上，所提出的方法显着优于先前关于生成样品质量和训练时效率的3D分子生成方法。

本文介绍了欧几里德对称的生成模型：E（n）等分反的归一化流量（E-NFS）。为了构建E-NFS，我们采用鉴别性E（n）图神经网络，并将它们集成为微分方程，以获得可逆的等式功能：连续时间归一化流量。我们展示了E-NFS在诸如DW4和LJ13的粒子系统中的文献中的基础和现有方法，以及QM9的分子在对数似然方面。据我们所知，这是第一次流动，共同生成3D中的分子特征和位置。

分子的产生，尤其是从头开始产生3D分子几何形状（即3D \ textit {de Novo} Generation）已成为药物设计中的一项基本任务。现有的基于扩散的3D分子生成方法可能会遭受性能不令人满意的性能，尤其是在产生大分子时。同时，产生的分子缺乏足够的多样性。本文提出了一个新的扩散模型，以应对这两个挑战。首先，原子关系不在分子的3D点云表示中。因此，现有生成模型很难捕获潜在的原子间力和丰富的局部约束。为了应对这一挑战，我们建议增强潜在的原子间力，并进一步涉及双重模棱两可的编码器，以编码不同强度的原子质力。其次，现有的基于扩散的模型基本上是沿数据密度梯度的几何元素。这样的过程在Langevin动力学的中间步骤中缺乏足够的探索。为了解决这个问题，我们在每个扩散/反向步骤中引入了一个分布控制变量，以实施彻底的探索并进一步改善发电多样性。对多个基准测试的广泛实验表明，所提出的模型明显优于无条件和条件生成任务的现有方法。我们还进行案例研究以帮助了解产生分子的理化特性。

这项工作引入了离题，这是一种用于生成具有分类节点和边缘属性图的图形的离散denoising扩散模型。我们的模型定义了一个扩散过程，该过程逐步编辑了具有噪声（添加或删除边缘，更改类别）的图形以及学会恢复此过程的图形变压器网络。有了这两种成分，我们将分布学习将上的分布学习减少到一个简单的分类任务序列。我们通过提出一个新的马尔可夫噪声模型来进一步提高样品质量，该模型在扩散过程中保留节点和边缘类型的边际分布，并通过在每个扩散步骤中添加从嘈杂图中得出的辅助图理论特征。最后，我们提出了一个指导程序，以根据图形级特征调理生成。总体而言，离题可以在分子和非分子数据集上达到最新性能，在平面图数据集上，有效性提高了3倍。特别是，这是第一个模型，将鳞片缩放到包含130万个药物样分子的大型鳄梨调子数据集，而无需使用分子特异性表示，例如微笑或片段。

Generating molecules that bind to specific proteins is an important but challenging task in drug discovery. Previous works usually generate atoms in an auto-regressive way, where element types and 3D coordinates of atoms are generated one by one. However, in real-world molecular systems, the interactions among atoms in an entire molecule are global, leading to the energy function pair-coupled among atoms. With such energy-based consideration, the modeling of probability should be based on joint distributions, rather than sequentially conditional ones. Thus, the unnatural sequentially auto-regressive modeling of molecule generation is likely to violate the physical rules, thus resulting in poor properties of the generated molecules. In this work, a generative diffusion model for molecular 3D structures based on target proteins as contextual constraints is established, at a full-atom level in a non-autoregressive way. Given a designated 3D protein binding site, our model learns the generative process that denoises both element types and 3D coordinates of an entire molecule, with an equivariant network. Experimentally, the proposed method shows competitive performance compared with prevailing works in terms of high affinity with proteins and appropriate molecule sizes as well as other drug properties such as drug-likeness of the generated molecules.

We propose an algorithm for learning a conditional generative model of a molecule given a target. Specifically, given a receptor molecule that one wishes to bind to, the conditional model generates candidate ligand molecules that may bind to it. The distribution should be invariant to rigid body transformations that act $\textit{jointly}$ on the ligand and the receptor; it should also be invariant to permutations of either the ligand or receptor atoms. Our learning algorithm is based on a continuous normalizing flow. We establish semi-equivariance conditions on the flow which guarantee the aforementioned invariance conditions on the conditional distribution. We propose a graph neural network architecture which implements this flow, and which is designed to learn effectively despite the vast differences in size between the ligand and receptor. We evaluate our method on the CrossDocked2020 dataset, attaining a significant improvement in binding affinity over competing methods.

我们考虑一拍概率解码器，该解码器在分布上映射到集合或图形之前的矢量形状。这些功能可以集成到变分性自动化器（VAE），生成的对抗网络（GAN）或标准化流动中，并在药物发现中具有重要应用。设置和图形生成最常通过生成点（有时是边缘权重）i.i.d.从正态分布，使用变压器层或图形神经网络处理它们以及先前的向量。该架构旨在产生可交换的分布（集合的所有排列同样可能），但由于I.I.D的随机性，难以训练。一代。我们提出了一种新的对抗性定义，并表明，VAES和GAN中的交换性实际上是不必要的。然后，我们引入TOP-N，一个确定性，不可交换的集合创建机制，该创建机制学会从培训参考集中选择最相关的点。 Top-n可以替换i.i.d.在任何VAE或GaN中生成 - 它更容易训练，更好地捕获数据中的复杂依赖关系。 Top-n优于I.I.D在SetMnist重建时生成15％，生成较近合成分子数据集的真正分布的34％的集合，并且能够在经典QM9数据集上培训时产生更多样化的分子。随着一次性生成的改进基础，我们的算法有助于设计更有效的分子生成方法。

Molecular conformation generation aims to generate three-dimensional coordinates of all the atoms in a molecule and is an important task in bioinformatics and pharmacology. Previous methods usually first predict the interatomic distances, the gradients of interatomic distances or the local structures (e.g., torsion angles) of a molecule, and then reconstruct its 3D conformation. How to directly generate the conformation without the above intermediate values is not fully explored. In this work, we propose a method that directly predicts the coordinates of atoms: (1) the loss function is invariant to roto-translation of coordinates and permutation of symmetric atoms; (2) the newly proposed model adaptively aggregates the bond and atom information and iteratively refines the coordinates of the generated conformation. Our method achieves the best results on GEOM-QM9 and GEOM-Drugs datasets. Further analysis shows that our generated conformations have closer properties (e.g., HOMO-LUMO gap) with the groundtruth conformations. In addition, our method improves molecular docking by providing better initial conformations. All the results demonstrate the effectiveness of our method and the great potential of the direct approach. The code is released at https://github.com/DirectMolecularConfGen/DMCG

基于AI的分子生成为大量生物医学科学和工程（例如抗体设计，水解酶工程或疫苗开发）提供了一种有希望的方法。由于分子受物理定律的管辖，所以关键的挑战是将先前的信息纳入训练程序中，以产生高质量和现实的分子。我们提出了一种简单而新颖的方法，以引导基于扩散的生成模型培训具有物理和统计的先验信息。这是通过构建物理知情的扩散桥，即保证在固定末端产生给定观察的随机过程来实现的。我们开发了一种基于Lyapunov函数的方法来构建和确定桥梁，并提出了许多有关高质量分子生成和均匀性促进的3D点云生成的信息丰富的先验桥的建议。通过全面的实验，我们表明我们的方法为3D生成任务提供了强大的方法，从而产生具有更好质量和稳定性得分的分子结构，并且具有更高质量的分布点云。

Molecular dynamics (MD) has long been the de facto choice for simulating complex atomistic systems from first principles. Recently deep learning models become a popular way to accelerate MD. Notwithstanding, existing models depend on intermediate variables such as the potential energy or force fields to update atomic positions, which requires additional computations to perform back-propagation. To waive this requirement, we propose a novel model called DiffMD by directly estimating the gradient of the log density of molecular conformations. DiffMD relies on a score-based denoising diffusion generative model that perturbs the molecular structure with a conditional noise depending on atomic accelerations and treats conformations at previous timeframes as the prior distribution for sampling. Another challenge of modeling such a conformation generation process is that a molecule is kinetic instead of static, which no prior works have strictly studied. To solve this challenge, we propose an equivariant geometric Transformer as the score function in the diffusion process to calculate corresponding gradients. It incorporates the directions and velocities of atomic motions via 3D spherical Fourier-Bessel representations. With multiple architectural improvements, we outperform state-of-the-art baselines on MD17 and isomers of C7O2H10 datasets. This work contributes to accelerating material and drug discovery.

产生稳定材料的周期性结构是材料设计界的长期挑战。这个任务很难，因为稳定的材料只存在于原子的所有可能的周期性布置的低维子空间中：1）坐标必须位于量子力学限定的局部能量最小，而2）全球稳定性也需要遵循结构不同原子类型之间的复杂，但特定的粘合偏好。现有方法未能纳入这些因素，并且经常缺乏适当的侵略者。我们提出了一种晶体扩散变分性AutoEncoder（CDVAE），其捕获材料稳定性的物理感应偏差。通过从稳定材料的数据分布中学习，解码器在扩散过程中产生材料，其将原子坐标朝向较低能量状态移动并更新原子类型以满足邻居之间的粘接偏好。我们的模型还明确地编码了周期性边界的交互，尊重置换，转换，旋转和周期性修正。我们在三个任务中显着优于过去的方法：1）重建输入结构，2）产生有效，多样化和现实的材料和3）产生优化特定性质的材料。我们还为更广泛的机器学习界提供了几个标准数据集和评估指标。

分子模拟的粗粒度（CG）通过将选定的原子分组为伪珠并大幅加速模拟来简化粒子的表示。但是，这种CG程序会导致信息损失，从而使准确的背景映射，即从CG坐标恢复细粒度（FG）坐标，这是一个长期存在的挑战。受生成模型和e象网络的最新进展的启发，我们提出了一个新型模型，该模型严格嵌入了背态转换的重要概率性质和几何一致性要求。我们的模型将FG的不确定性编码为不变的潜在空间，并通过Equivariant卷积将其解码为FG几何形状。为了标准化该领域的评估，我们根据分子动力学轨迹提供了三个综合基准。实验表明，我们的方法始终恢复更现实的结构，并以显着的边距胜过现有的数据驱动方法。

图形结构数据的深层生成模型为化学合成问题提供了一个新的角度：通过优化直接生成分子图的可区分模型，可以在化学结构的离散和广阔空间中侧键入昂贵的搜索程序。我们介绍了Molgan，这是一种用于小分子图的隐式，无似然生成模型，它规避了对以前基于可能性的方法的昂贵图形匹配程序或节点订购启发式方法的需求。我们的方法适应生成对抗网络（GAN）直接在图形结构数据上操作。我们将方法与增强学习目标结合起来，以鼓励具有特定所需化学特性的分子产生。在QM9化学数据库的实验中，我们证明了我们的模型能够生成接近100％有效化合物。莫尔根（Molgan）与最近使用基于字符串的分子表示（微笑）表示的提案和基于似然的方法直接生成图的方法进行了比较。 https://github.com/nicola-decao/molgan上的代码

支架结构的构建支持所需的基序，赋予蛋白质功能，显示出对疫苗和酶设计的希望。但是，解决这个主题交易问题的一般解决方案仍然开放。当前的脚手架设计的机器学习技术要么仅限于不切实际的小脚手架（长达20个长度），要么难以生产多种不同的脚手架。我们建议通过E（3） - 等级图神经网络学习各种蛋白质主链结构的分布。我们开发SMCDIFF以有效地从给定主题的条件下从该分布中采样脚手架；我们的算法是从理论上确保从扩散模型中的有条件样品，以大规模计算限制。我们通过与Alphafold2预测的结构保持一致的方式来评估我们设计的骨干。我们表明我们的方法可以（1）最多80个残基的样品支架，以及（2）实现固定基序的结构多样的支架。

在本文中，我们提出了多分辨率的等级图变分性Autiachoders（MGVAE），第一层级生成模型以多分辨率和等分的方式学习和生成图。在每个分辨率级别，MGVAE采用更高的顺序消息，以便在学习中对图进行编码，同时学习将其分配到互斥的集群中并赋予最终产生潜在分布的层次结构的较低分辨率。然后，MGVAE构造分层生成模型以改变地解码成粗糙的图形的层次。重要的是，我们提出的框架是关于节点排序的端到端排列等级。MGVAE通过多种生成任务实现竞争结果，包括一般图生成，分子产生，无监督的分子表示学习，以预测分子特性，引用图的链路预测，以及基于图的图像生成。

Learning the underlying distribution of molecular graphs and generating high-fidelity samples is a fundamental research problem in drug discovery and material science. However, accurately modeling distribution and rapidly generating novel molecular graphs remain crucial and challenging goals. To accomplish these goals, we propose a novel Conditional Diffusion model based on discrete Graph Structures (CDGS) for molecular graph generation. Specifically, we construct a forward graph diffusion process on both graph structures and inherent features through stochastic differential equations (SDE) and derive discrete graph structures as the condition for reverse generative processes. We present a specialized hybrid graph noise prediction model that extracts the global context and the local node-edge dependency from intermediate graph states. We further utilize ordinary differential equation (ODE) solvers for efficient graph sampling, based on the semi-linear structure of the probability flow ODE. Experiments on diverse datasets validate the effectiveness of our framework. Particularly, the proposed method still generates high-quality molecular graphs in a limited number of steps.

没有标签的预处理分子表示模型是各种应用的基础。常规方法主要是处理2D分子图，并仅专注于2D任务，使其预验证的模型无法表征3D几何形状，因此对于下游3D任务有缺陷。在这项工作中，我们从完整而新颖的意义上处理了3D分子预处理。特别是，我们首先提议采用基于能量的模型作为预处理的骨干，该模型具有实现3D空间对称性的优点。然后，我们为力预测开发了节点级预处理损失，在此过程中，我们进一步利用了Riemann-Gaussian分布，以确保损失为E（3） - 不变，从而实现了更多的稳健性。此外，还利用了图形噪声量表预测任务，以进一步促进最终的性能。我们评估了从两个具有挑战性的3D基准：MD17和QM9的大规模3D数据集GEOM-QM9预测的模型。实验结果支持我们方法对当前最新预处理方法的更好疗效，并验证我们设计的有效性。

生成图形结构化数据需要学习图形的基础分布。然而，这是一个具有挑战性的问题，先前的图生成方法要么无法捕获图形的置换率属性，要么无法充分对节点和边缘之间的复杂依赖性进行建模，这对于生成现实世界图（例如分子）至关重要。为了克服此类局限性，我们为具有连续时间框架的图形提出了一种基于分数的新型生成模型。具体而言，我们提出了一个新的图扩散过程，该过程通过随机微分方程（SDE）系统建模节点和边缘的联合分布。然后，我们得出了针对建议的扩散过程量身定制的新的分数匹配目标，以估算关节对数密度相对于每个组件的梯度，并为SDE系统引入一个新的求解器，以从反向扩散过程中有效采样。我们验证了不同数据集的图形生成方法，在该数据集上，它要么在其上取得了比基线显着或竞争性能的。进一步的分析表明，我们的方法能够生成接近训练分布但不违反化学价值规则的分子，从而证明了SDE系统在建模节点边缘关系中的有效性。我们的代码可在https://github.com/harryjo97/gdss上找到。

基于深度学习的分子建模的最新进步令人兴奋地加速硅药发现。可获得血清的生成模型，构建原子原子和键合或逐片键的分子。然而，许多药物发现项目需要固定的支架以存在于所生成的分子中，并纳入该约束仅探讨了该约束。在这里，我们提出了一种基于图形的模型，其自然地支持支架作为生成过程的初始种子，这是可能的，因为它不调节在发电历史上。我们的实验表明，Moler与最先进的方法进行了相当的方法，在无约会的分子优化任务上，并且在基于脚手架的任务上优于它们，而不是比现有方法从培训和样本更快的数量级。此外，我们展示了许多看似小设计选择对整体性能的影响。

基于结构的药物设计涉及发现具有对蛋白质袋的结构和化学互补性的配体分子。深度生成方法表明了在提出从划痕（De-Novo设计）的新型分子中的承诺，避免了化学空间的详尽虚拟筛选。大多数生成的de-novo模型未能包含详细的配体 - 蛋白质相互作用和3D袋结构。我们提出了一种新的监督模型，在离散的分子空间中与3D姿势共同产生分子图。分子在口袋内部构建原子原子，由来自晶体数据的结构信息引导。我们使用对接基准进行评估我们的模型，并发现引导生成将预测的结合亲和力提高了8％，并在基线上通过10％的药物相似分数提高了预测的结合亲和力。此外，我们的模型提出了具有超过一些已知配体的结合分数的分子，这可能在未来的湿式实验室研究中有用。