基于深度学习的分子建模的最新进步令人兴奋地加速硅药发现。可获得血清的生成模型,构建原子原子和键合或逐片键的分子。然而,许多药物发现项目需要固定的支架以存在于所生成的分子中,并纳入该约束仅探讨了该约束。在这里,我们提出了一种基于图形的模型,其自然地支持支架作为生成过程的初始种子,这是可能的,因为它不调节在发电历史上。我们的实验表明,Moler与最先进的方法进行了相当的方法,在无约会的分子优化任务上,并且在基于脚手架的任务上优于它们,而不是比现有方法从培训和样本更快的数量级。此外,我们展示了许多看似小设计选择对整体性能的影响。
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We seek to automate the design of molecules based on specific chemical properties. In computational terms, this task involves continuous embedding and generation of molecular graphs. Our primary contribution is the direct realization of molecular graphs, a task previously approached by generating linear SMILES strings instead of graphs. Our junction tree variational autoencoder generates molecular graphs in two phases, by first generating a tree-structured scaffold over chemical substructures, and then combining them into a molecule with a graph message passing network. This approach allows us to incrementally expand molecules while maintaining chemical validity at every step. We evaluate our model on multiple tasks ranging from molecular generation to optimization. Across these tasks, our model outperforms previous state-of-the-art baselines by a significant margin.
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在药物发现中,分子优化是在所需药物性质方面将药物候选改变为更好的阶梯。随着近期人工智能的进展,传统上的体外过程越来越促进了Silico方法。我们以硅方法提出了一种创新的,以通过深生成模型制定分子并制定问题,以便产生优化的分子图。我们的生成模型遵循基于片段的药物设计的关键思想,并通过修改其小碎片来优化分子。我们的模型了解如何识别待优化的碎片以及如何通过学习具有良好和不良性质的分子的差异来修改此类碎片。在优化新分子时,我们的模型将学习信号应用于在片段的预测位置解码优化的片段。我们还将多个这样的模型构造成管道,使得管道中的每个模型能够优化一个片段,因此整个流水线能够在需要时改变多个分子片段。我们将我们的模型与基准数据集的其他最先进的方法进行比较,并证明我们的方法在中等分子相似度约束下具有超过80%的性质改善,在高分子相似度约束下具有超过80%的财产改善。 。
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In this work, we propose MEDICO, a Multi-viEw Deep generative model for molecule generation, structural optimization, and the SARS-CoV-2 Inhibitor disCOvery. To the best of our knowledge, MEDICO is the first-of-this-kind graph generative model that can generate molecular graphs similar to the structure of targeted molecules, with a multi-view representation learning framework to sufficiently and adaptively learn comprehensive structural semantics from targeted molecular topology and geometry. We show that our MEDICO significantly outperforms the state-of-the-art methods in generating valid, unique, and novel molecules under benchmarking comparisons. In particular, we showcase the multi-view deep learning model enables us to generate not only the molecules structurally similar to the targeted molecules but also the molecules with desired chemical properties, demonstrating the strong capability of our model in exploring the chemical space deeply. Moreover, case study results on targeted molecule generation for the SARS-CoV-2 main protease (Mpro) show that by integrating molecule docking into our model as chemical priori, we successfully generate new small molecules with desired drug-like properties for the Mpro, potentially accelerating the de novo design of Covid-19 drugs. Further, we apply MEDICO to the structural optimization of three well-known Mpro inhibitors (N3, 11a, and GC376) and achieve ~88% improvement in their binding affinity to Mpro, demonstrating the application value of our model for the development of therapeutics for SARS-CoV-2 infection.
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需要产生具有所需特性的有效分子的分子产生是基本但具有挑战性的任务。近年来,目睹了原子级自动回归模型的快速发展,这通常构造在添加原子级节点和边缘的顺序动作之后的图表。然而,这些原子级模型忽略了高频子结构,其不仅捕获分子中原子组合的规律而且通常与所需的化学性质相关,因此可以是用于产生高质量分子的次优。在本文中,我们提出了一种方法来自动发现这种常见的子结构,从给定的分子图中呼叫图形件。我们还提出了一种基于图形件产生分子图的图片变形AutoEncoder(GP-VAE)。实验表明,我们的GP-VAE模型不仅可以实现更好的性能,而不是用于分发 - 学习,属性优化和约束性能优化任务,但也是计算效率的最先进的基线。
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深度生成模型吸引了具有所需特性的分子设计的极大关注。大多数现有模型通过顺序添加原子来产生分子。这通常会使产生的分子与目标性能和低合成可接近性较少。诸如官能团的分子片段与分子性质和合成可接近的比原子更密切相关。在此,我们提出了一种基于片段的分子发生模型,其通过顺序向任何给定的起始分子依次向任何给定的起始分子添加分子片段来设计具有靶性质的新分子。我们模型的一个关键特征是属性控制和片段类型方面的高概括能力。通过以自动回归方式学习各个片段对目标属性的贡献来实现前者。对于后者,我们使用深神经网络,其从两个分子的嵌入载体中预测两个分子的键合概率作为输入。在用金砖石分解方法制备片段文库的同时隐式考虑所生成的分子的高合成可用性。我们表明该模型可以以高成功率同时控制多个目标性质的分子。即使在培训数据很少的财产范围内,它也与看不见的片段同样很好地工作,验证高概括能力。作为一种实际应用,我们证明,在对接得分方面,该模型可以产生具有高结合亲和力的潜在抑制剂,其抗对接得分的3CL-COV-2。
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人工智能(AI)在过去十年中一直在改变药物发现的实践。各种AI技术已在广泛的应用中使用,例如虚拟筛选和药物设计。在本调查中,我们首先概述了药物发现,并讨论了相关的应用,可以减少到两个主要任务,即分子性质预测和分子产生。然后,我们讨论常见的数据资源,分子表示和基准平台。此外,为了总结AI在药物发现中的进展情况,我们介绍了在调查的论文中包括模型架构和学习范式的相关AI技术。我们预计本调查将作为有兴趣在人工智能和药物发现界面工作的研究人员的指南。我们还提供了GitHub存储库(HTTPS:///github.com/dengjianyuan/survey_survey_au_drug_discovery),其中包含文件和代码,如适用,作为定期更新的学习资源。
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基于结构的药物设计涉及发现具有对蛋白质袋的结构和化学互补性的配体分子。深度生成方法表明了在提出从划痕(De-Novo设计)的新型分子中的承诺,避免了化学空间的详尽虚拟筛选。大多数生成的de-novo模型未能包含详细的配体 - 蛋白质相互作用和3D袋结构。我们提出了一种新的监督模型,在离散的分子空间中与3D姿势共同产生分子图。分子在口袋内部构建原子原子,由来自晶体数据的结构信息引导。我们使用对接基准进行评估我们的模型,并发现引导生成将预测的结合亲和力提高了8%,并在基线上通过10%的药物相似分数提高了预测的结合亲和力。此外,我们的模型提出了具有超过一些已知配体的结合分数的分子,这可能在未来的湿式实验室研究中有用。
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与靶蛋白具有高结合亲和力的药物样分子的产生仍然是药物发现中的一项困难和资源密集型任务。现有的方法主要采用强化学习,马尔可夫采样或以高斯过程为指导的深层生成模型,在生成具有高结合亲和力的分子时,通过基于计算量的物理学方法计算出的高结合亲和力。我们提出了对分子(豪华轿车)的潜在构成主义,它通过类似于Inceptionism的技术显着加速了分子的产生。豪华轿车采用序列的两个神经网络采用变异自动编码器生成的潜在空间和性质预测,从而使基于梯度的分子特性更快地基于梯度的反相比。综合实验表明,豪华轿车在基准任务上具有竞争力,并且在产生具有高结合亲和力的类似药物的化合物的新任务上,其最先进的技术表现出了最先进的技术,可针对两个蛋白质靶标达到纳摩尔范围。我们通过对绝对结合能的基于更准确的基于分子动力学的计算来证实这些基于对接的结果,并表明我们生成的类似药物的化合物之一的预测$ k_d $(结合亲和力的量度)为$ 6 \ cdot 10^ {-14} $ m针对人类雌激素受体,远远超出了典型的早期药物候选物和大多数FDA批准的药物的亲和力。代码可从https://github.com/rose-stl-lab/limo获得。
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分子特性预测是与关键现实影响的深度学习的增长最快的应用之一。包括3D分子结构作为学习模型的输入可以提高它们对许多分子任务的性能。但是,此信息是不可行的,可以以几个现实世界应用程序所需的规模计算。我们建议预先训练模型,以推理仅给予其仅为2D分子图的分子的几何形状。使用来自自我监督学习的方法,我们最大化3D汇总向量和图形神经网络(GNN)的表示之间的相互信息,使得它们包含潜在的3D信息。在具有未知几何形状的分子上进行微调期间,GNN仍然产生隐式3D信息,并可以使用它来改善下游任务。我们表明3D预训练为广泛的性质提供了显着的改进,例如八个量子力学性能的22%的平均MAE。此外,可以在不同分子空间中的数据集之间有效地传送所学习的表示。
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We report a method to convert discrete representations of molecules to and from a multidimensional continuous representation. This model allows us to generate new molecules for efficient exploration and optimization through open-ended spaces of chemical compounds.
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Graph classification is an important area in both modern research and industry. Multiple applications, especially in chemistry and novel drug discovery, encourage rapid development of machine learning models in this area. To keep up with the pace of new research, proper experimental design, fair evaluation, and independent benchmarks are essential. Design of strong baselines is an indispensable element of such works. In this thesis, we explore multiple approaches to graph classification. We focus on Graph Neural Networks (GNNs), which emerged as a de facto standard deep learning technique for graph representation learning. Classical approaches, such as graph descriptors and molecular fingerprints, are also addressed. We design fair evaluation experimental protocol and choose proper datasets collection. This allows us to perform numerous experiments and rigorously analyze modern approaches. We arrive to many conclusions, which shed new light on performance and quality of novel algorithms. We investigate application of Jumping Knowledge GNN architecture to graph classification, which proves to be an efficient tool for improving base graph neural network architectures. Multiple improvements to baseline models are also proposed and experimentally verified, which constitutes an important contribution to the field of fair model comparison.
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图形结构数据的深层生成模型为化学合成问题提供了一个新的角度:通过优化直接生成分子图的可区分模型,可以在化学结构的离散和广阔空间中侧键入昂贵的搜索程序。我们介绍了Molgan,这是一种用于小分子图的隐式,无似然生成模型,它规避了对以前基于可能性的方法的昂贵图形匹配程序或节点订购启发式方法的需求。我们的方法适应生成对抗网络(GAN)直接在图形结构数据上操作。我们将方法与增强学习目标结合起来,以鼓励具有特定所需化学特性的分子产生。在QM9化学数据库的实验中,我们证明了我们的模型能够生成接近100%有效化合物。莫尔根(Molgan)与最近使用基于字符串的分子表示(微笑)表示的提案和基于似然的方法直接生成图的方法进行了比较。 https://github.com/nicola-decao/molgan上的代码
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在药物发现中,具有所需生物活性的新分子的合理设计是一项至关重要但具有挑战性的任务,尤其是在治疗新的靶家庭或研究靶标时。在这里,我们提出了PGMG,这是一种用于生物活化分子产生的药效团的深度学习方法。PGMG通过药理的指导提供了一种灵活的策略,以使用训练有素的变异自动编码器在各种情况下生成具有结构多样性的生物活性分子。我们表明,PGMG可以在给定药效团模型的情况下生成匹配的分子,同时保持高度的有效性,独特性和新颖性。在案例研究中,我们证明了PGMG在基于配体和基于结构的药物从头设计以及铅优化方案中生成生物活性分子的应用。总体而言,PGMG的灵活性和有效性使其成为加速药物发现过程的有用工具。
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我们考虑一拍概率解码器,该解码器在分布上映射到集合或图形之前的矢量形状。这些功能可以集成到变分性自动化器(VAE),生成的对抗网络(GAN)或标准化流动中,并在药物发现中具有重要应用。设置和图形生成最常通过生成点(有时是边缘权重)i.i.d.从正态分布,使用变压器层或图形神经网络处理它们以及先前的向量。该架构旨在产生可交换的分布(集合的所有排列同样可能),但由于I.I.D的随机性,难以训练。一代。我们提出了一种新的对抗性定义,并表明,VAES和GAN中的交换性实际上是不必要的。然后,我们引入TOP-N,一个确定性,不可交换的集合创建机制,该创建机制学会从培训参考集中选择最相关的点。 Top-n可以替换i.i.d.在任何VAE或GaN中生成 - 它更容易训练,更好地捕获数据中的复杂依赖关系。 Top-n优于I.I.D在SetMnist重建时生成15%,生成较近合成分子数据集的真正分布的34%的集合,并且能够在经典QM9数据集上培训时产生更多样化的分子。随着一次性生成的改进基础,我们的算法有助于设计更有效的分子生成方法。
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我们解决了受控生成小分子的任务,该任务需要在某些约束(例如,与参考分子相似)下找到具有所需特性的新分子。在这里,我们介绍了Molmim,这是一种用于学习信息丰富且聚集的潜在空间的小分子药物发现的概率自动编码器。 Molmim通过共同信息机(MIM)学习训练,并提供可变长度微笑字符串的固定长度表示。由于编码器模型可以通过无效样品的``孔''来学习表示形式,因此我们在这里提出了训练程序的新型扩展,该过程促进了促进密集的潜在空间,并允许模型从潜在代码的随机扰动中采样有效分子。我们提供了Molmim与几个可变大小和固定尺寸的编码器模型的彻底比较,这表明了Molmim的上一代,如有效性,独特性和新颖性而言。然后,我们利用CMA-E,一种天真的黑盒和无梯度的搜索算法,是Molmim的潜在空间来实现属性引导分子优化的任务。我们实现了最新的单个属性优化任务以及多目标优化的具有挑战性的任务,从而提高了先前的成功率SOTA超过5 \%。我们将强有力的结果归因于莫尔米姆的潜在表示,这些表示在潜在空间中聚集了相似的分子,而CMA-ES通常用作基线优化方法。我们还证明了莫尔米姆在计算有限的制度中有利,使其成为这种情况的有吸引力的模型。
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Pre-publication draft of a book to be published byMorgan & Claypool publishers. Unedited version released with permission. All relevant copyrights held by the author and publisher extend to this pre-publication draft.
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反转合是药物发现的主要任务。通过许多现有方法,它被称为生成图的问题。具体而言,这些方法首先识别反应中心,并相应地打破靶分子以生成合成子。反应物是通过顺序添加到合成图或直接添加正确的离开组来生成反应物。但是,两种策略都遭受了添加原子以来会导致长期的预测顺序,从而增加了产生难度,同时添加离开组只能考虑训练集中的序列,从而导致概括不佳。在本文中,我们提出了一个新颖的端到端图生成模型,用于逆转录合成预测,该模型顺序识别反应中心,生成合成子,并将基序添加到合成子中以生成反应物。由于化学有意义的基序比原子大,比离开组还小,因此与添加原子相比,与添加离开组相比,我们的方法的预测复杂性较低。基准数据集上的实验表明,所提出的模型显着胜过先前的最新算法。
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Molecular conformation generation aims to generate three-dimensional coordinates of all the atoms in a molecule and is an important task in bioinformatics and pharmacology. Previous methods usually first predict the interatomic distances, the gradients of interatomic distances or the local structures (e.g., torsion angles) of a molecule, and then reconstruct its 3D conformation. How to directly generate the conformation without the above intermediate values is not fully explored. In this work, we propose a method that directly predicts the coordinates of atoms: (1) the loss function is invariant to roto-translation of coordinates and permutation of symmetric atoms; (2) the newly proposed model adaptively aggregates the bond and atom information and iteratively refines the coordinates of the generated conformation. Our method achieves the best results on GEOM-QM9 and GEOM-Drugs datasets. Further analysis shows that our generated conformations have closer properties (e.g., HOMO-LUMO gap) with the groundtruth conformations. In addition, our method improves molecular docking by providing better initial conformations. All the results demonstrate the effectiveness of our method and the great potential of the direct approach. The code is released at https://github.com/DirectMolecularConfGen/DMCG
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图形神经网络(GNNS)的表现力量受到限制,具有远程交互的斗争,缺乏模拟高阶结构的原则性方法。这些问题可以归因于计算图表和输入图结构之间的强耦合。最近提出的消息通过单独的网络通过执行图形的Clique复合物的消息来自然地解耦这些元素。然而,这些模型可能受到单纯复合物(SCS)的刚性组合结构的严重限制。在这项工作中,我们将最近的基于常规细胞复合物的理论结果扩展到常规细胞复合物,灵活地满满SCS和图表的拓扑物体。我们表明,该概括提供了一组强大的图表“提升”转换,每个图形是导致唯一的分层消息传递过程。我们集体呼叫CW Networks(CWNS)的结果方法比WL测试更强大,而不是比3 WL测试更强大。特别是,当应用于分子图问题时,我们证明了一种基于环的一个这样的方案的有效性。所提出的架构从可提供的较大的表达效益于常用的GNN,高阶信号的原则建模以及压缩节点之间的距离。我们展示了我们的模型在各种分子数据集上实现了最先进的结果。
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