Machine learning methods have been used to accelerate the molecule optimization process. However, efficient search for optimized molecules satisfying several properties with scarce labeled data remains a challenge for machine learning molecule optimization. In this study, we propose MOMO, a multi-objective molecule optimization framework to address the challenge by combining learning of chemical knowledge with Pareto-based multi-objective evolutionary search. To learn chemistry, it employs a self-supervised codec to construct an implicit chemical space and acquire the continues representation of molecules. To explore the established chemical space, MOMO uses multi-objective evolution to comprehensively and efficiently search for similar molecules with multiple desirable properties. We demonstrate the high performance of MOMO on four multi-objective property and similarity optimization tasks, and illustrate the search capability of MOMO through case studies. Remarkably, our approach significantly outperforms previous approaches in optimizing three objectives simultaneously. The results show the optimization capability of MOMO, suggesting to improve the success rate of lead molecule optimization.

遗传算法适用于探索大型搜索空间，因为它找到了近似解决方案。由于这一优势，遗传算法在探索诸如分子搜索空间之类的广泛和未知的空间方面是有效的。虽然该算法适用于搜索庞大的化学空间，但是难以在保持分子结构的同时优化药理学特性。为了解决这个问题，我们介绍了一种具有约束分子逆设计的遗传算法。该算法成功地产生了交叉和突变的有效分子。此外，它在使用两相优化粘附到结构约束的同时优化特定属性。实验证明，我们的算法有效地找到满足特定性质的分子，同时保持结构约束。

通过生成模型生成具有特定化学和生物学特性的新分子已成为药物发现的有希望的方向。但是，现有的方法需要大型数据集进行广泛的培训/微调，在现实世界中通常无法使用。在这项工作中，我们提出了一个新的基于检索的框架，用于可控分子生成。我们使用一系列的示例分子，即（部分）满足设计标准的分子，以引导预先训练的生成模型转向满足给定设计标准的合成分子。我们设计了一种检索机制，该机制将示例分子与输入分子融合在一起，该分子受到一个新的自我监督目标训练，该目标可以预测输入分子的最近邻居。我们还提出了一个迭代改进过程，以动态更新生成的分子和检索数据库，以更好地泛化。我们的方法不可知生成模型，不需要特定于任务的微调。关于从简单设计标准到设计与SARS-COV-2主蛋白酶结合的铅化合物的具有挑战性的现实世界情景的各种任务，我们证明了我们的方法外推出了远远超出检索数据库，并且比检索数据库更高，并且比更高的性能和更广泛的适用性以前的方法。

在药物发现中，分子优化是在所需药物性质方面将药物候选改变为更好的阶梯。随着近期人工智能的进展，传统上的体外过程越来越促进了Silico方法。我们以硅方法提出了一种创新的，以通过深生成模型制定分子并制定问题，以便产生优化的分子图。我们的生成模型遵循基于片段的药物设计的关键思想，并通过修改其小碎片来优化分子。我们的模型了解如何识别待优化的碎片以及如何通过学习具有良好和不良性质的分子的差异来修改此类碎片。在优化新分子时，我们的模型将学习信号应用于在片段的预测位置解码优化的片段。我们还将多个这样的模型构造成管道，使得管道中的每个模型能够优化一个片段，因此整个流水线能够在需要时改变多个分子片段。我们将我们的模型与基准数据集的其他最先进的方法进行比较，并证明我们的方法在中等分子相似度约束下具有超过80％的性质改善，在高分子相似度约束下具有超过80％的财产改善。 。

我们解决了受控生成小分子的任务，该任务需要在某些约束（例如，与参考分子相似）下找到具有所需特性的新分子。在这里，我们介绍了Molmim，这是一种用于学习信息丰富且聚集的潜在空间的小分子药物发现的概率自动编码器。 Molmim通过共同信息机（MIM）学习训练，并提供可变长度微笑字符串的固定长度表示。由于编码器模型可以通过无效样品的``孔''来学习表示形式，因此我们在这里提出了训练程序的新型扩展，该过程促进了促进密集的潜在空间，并允许模型从潜在代码的随机扰动中采样有效分子。我们提供了Molmim与几个可变大小和固定尺寸的编码器模型的彻底比较，这表明了Molmim的上一代，如有效性，独特性和新颖性而言。然后，我们利用CMA-E，一种天真的黑盒和无梯度的搜索算法，是Molmim的潜在空间来实现属性引导分子优化的任务。我们实现了最新的单个属性优化任务以及多目标优化的具有挑战性的任务，从而提高了先前的成功率SOTA超过5 \％。我们将强有力的结果归因于莫尔米姆的潜在表示，这些表示在潜在空间中聚集了相似的分子，而CMA-ES通常用作基线优化方法。我们还证明了莫尔米姆在计算有限的制度中有利，使其成为这种情况的有吸引力的模型。

有效地发现满足各种性能要求的分子可以显着受益药物发现行业。由于搜索整个化学空间是不可行的，因此最近的作品采用了用于目标定向分子产生的生成模型。它们倾向于利用迭代过程，优化每次迭代时的分子发生模型的参数，以产生有望的分子以进一步验证。利用评估来评估每次迭代的产生的分子，为模型优化提供方向。然而，最先前的作品需要大量的昂贵且耗时的评估，例如湿法实验和分子动态模拟，导致缺乏实用性。为了减少迭代过程中的评估，我们提出了一种在潜在空间中的成本效益的演化策略，其优化了分子潜在载波。我们采用预先训练的分子生成模型来映射潜伏和观察空间，利用大规模未标记的分子来学习化学知识。为了进一步减少昂贵的评估数量，我们将一个筛选器预先介绍为评估的代理。我们对多种优化任务进行了广泛的实验，将建议的框架与几种先进技术进行比较，表明所提出的框架更好地实现了更好的评估。

与靶蛋白具有高结合亲和力的药物样分子的产生仍然是药物发现中的一项困难和资源密集型任务。现有的方法主要采用强化学习，马尔可夫采样或以高斯过程为指导的深层生成模型，在生成具有高结合亲和力的分子时，通过基于计算量的物理学方法计算出的高结合亲和力。我们提出了对分子（豪华轿车）的潜在构成主义，它通过类似于Inceptionism的技术显着加速了分子的产生。豪华轿车采用序列的两个神经网络采用变异自动编码器生成的潜在空间和性质预测，从而使基于梯度的分子特性更快地基于梯度的反相比。综合实验表明，豪华轿车在基准任务上具有竞争力，并且在产生具有高结合亲和力的类似药物的化合物的新任务上，其最先进的技术表现出了最先进的技术，可针对两个蛋白质靶标达到纳摩尔范围。我们通过对绝对结合能的基于更准确的基于分子动力学的计算来证实这些基于对接的结果，并表明我们生成的类似药物的化合物之一的预测$ k_d $（结合亲和力的量度）为$ 6 \ cdot 10^ {-14} $ m针对人类雌激素受体，远远超出了典型的早期药物候选物和大多数FDA批准的药物的亲和力。代码可从https://github.com/rose-stl-lab/limo获得。

We report a method to convert discrete representations of molecules to and from a multidimensional continuous representation. This model allows us to generate new molecules for efficient exploration and optimization through open-ended spaces of chemical compounds.

In this work, we propose MEDICO, a Multi-viEw Deep generative model for molecule generation, structural optimization, and the SARS-CoV-2 Inhibitor disCOvery. To the best of our knowledge, MEDICO is the first-of-this-kind graph generative model that can generate molecular graphs similar to the structure of targeted molecules, with a multi-view representation learning framework to sufficiently and adaptively learn comprehensive structural semantics from targeted molecular topology and geometry. We show that our MEDICO significantly outperforms the state-of-the-art methods in generating valid, unique, and novel molecules under benchmarking comparisons. In particular, we showcase the multi-view deep learning model enables us to generate not only the molecules structurally similar to the targeted molecules but also the molecules with desired chemical properties, demonstrating the strong capability of our model in exploring the chemical space deeply. Moreover, case study results on targeted molecule generation for the SARS-CoV-2 main protease (Mpro) show that by integrating molecule docking into our model as chemical priori, we successfully generate new small molecules with desired drug-like properties for the Mpro, potentially accelerating the de novo design of Covid-19 drugs. Further, we apply MEDICO to the structural optimization of three well-known Mpro inhibitors (N3, 11a, and GC376) and achieve ~88% improvement in their binding affinity to Mpro, demonstrating the application value of our model for the development of therapeutics for SARS-CoV-2 infection.

优化所需特性的化学分子在于药物发育的核心。尽管深度生成模型和加强学习方法进行了初步成功，但这些方法主要受到预定义属性函数或通过手动预编译的原始和优化分子的并行数据的限制。在本文中，我们首次制定了作为样式转移问题的分子优化，并提出了一种新的生成模型，可以通过对抗训练策略自动学习两组非并行数据之间的内部差异。我们的模型通过组合辅助引导变分自身额和生成流动技术，可以通过组合辅助引导变分自动化器和经常性流动技术来保存分子内容和分子特性的优化。两种分子优化任务的实验，毒性修饰和合成性改进，证明我们的模型显着优于几种最先进的方法。

人工智能（AI）在过去十年中一直在改变药物发现的实践。各种AI技术已在广泛的应用中使用，例如虚拟筛选和药物设计。在本调查中，我们首先概述了药物发现，并讨论了相关的应用，可以减少到两个主要任务，即分子性质预测和分子产生。然后，我们讨论常见的数据资源，分子表示和基准平台。此外，为了总结AI在药物发现中的进展情况，我们介绍了在调查的论文中包括模型架构和学习范式的相关AI技术。我们预计本调查将作为有兴趣在人工智能和药物发现界面工作的研究人员的指南。我们还提供了GitHub存储库（HTTPS:///github.com/dengjianyuan/survey_survey_au_drug_discovery），其中包含文件和代码，如适用，作为定期更新的学习资源。

Structure-based drug design (SBDD) aims to discover drug candidates by finding molecules (ligands) that bind tightly to a disease-related protein (targets), which is the primary approach to computer-aided drug discovery. Recently, applying deep generative models for three-dimensional (3D) molecular design conditioned on protein pockets to solve SBDD has attracted much attention, but their formulation as probabilistic modeling often leads to unsatisfactory optimization performance. On the other hand, traditional combinatorial optimization methods such as genetic algorithms (GA) have demonstrated state-of-the-art performance in various molecular optimization tasks. However, they do not utilize protein target structure to inform design steps but rely on a random-walk-like exploration, which leads to unstable performance and no knowledge transfer between different tasks despite the similar binding physics. To achieve a more stable and efficient SBDD, we propose Reinforced Genetic Algorithm (RGA) that uses neural models to prioritize the profitable design steps and suppress random-walk behavior. The neural models take the 3D structure of the targets and ligands as inputs and are pre-trained using native complex structures to utilize the knowledge of the shared binding physics from different targets and then fine-tuned during optimization. We conduct thorough empirical studies on optimizing binding affinity to various disease targets and show that RGA outperforms the baselines in terms of docking scores and is more robust to random initializations. The ablation study also indicates that the training on different targets helps improve performance by leveraging the shared underlying physics of the binding processes. The code is available at https://github.com/futianfan/reinforced-genetic-algorithm.

形成含有各种不同化合物的高质量分子候选套装对于药物发现的成功至关重要。然而，与旨在优化化学性质的研究相比，如何相对描述如何测量和改善各种药物候选者。在本文中，首先研究通过公理分析框架和实证研究妥善测量分子种类的问题。我们的分析表明，许多现有措施不适用于评估各种分子。我们还根据我们的分析提出了新的各种措施。我们进一步明确地将所提出的各种措施集成到分子产生模型的优化目标中。我们的实验结果表明，这种新的优化目标可以指导分子产生模型，以找到覆盖贮藏的化学空间的化合物，提供更明显的药物候选选择的下游阶段。

深度生成模型吸引了具有所需特性的分子设计的极大关注。大多数现有模型通过顺序添加原子来产生分子。这通常会使产生的分子与目标性能和低合成可接近性较少。诸如官能团的分子片段与分子性质和合成可接近的比原子更密切相关。在此，我们提出了一种基于片段的分子发生模型，其通过顺序向任何给定的起始分子依次向任何给定的起始分子添加分子片段来设计具有靶性质的新分子。我们模型的一个关键特征是属性控制和片段类型方面的高概括能力。通过以自动回归方式学习各个片段对目标属性的贡献来实现前者。对于后者，我们使用深神经网络，其从两个分子的嵌入载体中预测两个分子的键合概率作为输入。在用金砖石分解方法制备片段文库的同时隐式考虑所生成的分子的高合成可用性。我们表明该模型可以以高成功率同时控制多个目标性质的分子。即使在培训数据很少的财产范围内，它也与看不见的片段同样很好地工作，验证高概括能力。作为一种实际应用，我们证明，在对接得分方面，该模型可以产生具有高结合亲和力的潜在抑制剂，其抗对接得分的3CL-COV-2。

在药物发现中，具有所需生物活性的新分子的合理设计是一项至关重要但具有挑战性的任务，尤其是在治疗新的靶家庭或研究靶标时。在这里，我们提出了PGMG，这是一种用于生物活化分子产生的药效团的深度学习方法。PGMG通过药理的指导提供了一种灵活的策略，以使用训练有素的变异自动编码器在各种情况下生成具有结构多样性的生物活性分子。我们表明，PGMG可以在给定药效团模型的情况下生成匹配的分子，同时保持高度的有效性，独特性和新颖性。在案例研究中，我们证明了PGMG在基于配体和基于结构的药物从头设计以及铅优化方案中生成生物活性分子的应用。总体而言，PGMG的灵活性和有效性使其成为加速药物发现过程的有用工具。

贝叶斯优化（Bayesopt）是查询有效连续优化的黄金标准。然而，决策变量的离散，高维质阻碍了其对药物设计的采用。我们开发了一种新方法（LAMBO），该方法通过判别性多任务高斯流程主管共同训练Denoising AutoCododer，从而使基于梯度的多目标采集功能优化了自动装编码器的潜在空间。这些采集功能使Lambo能够在多个设计回合上平衡探索探索折衷方案，并通过在Pareto边境上的许多不同地点优化序列来平衡客观权衡。我们在两个小分子设计任务上评估了兰博，并引入了优化\ emph {在硅}和\ emph {Inter {In Betro}特性的新任务。在我们的实验中，兰博的表现优于遗传优化者，并且不需要大量的预处理，表明贝叶诺斯对生物序列设计是实用且有效的。

与单目标优化（SOO）相反，多目标优化（MOO）需要优化器才能找到Pareto Frontier，这是不受其他可行解决方案主导的可行解决方案的子集。在本文中，我们提出了Lamoo，这是一种新型的多目标优化器，它从观察到的样品中学习模型，以分区搜索空间，然后专注于可能包含帕累托前沿子集的有希望的区域。该分区基于优势数，该数字衡量了一个数据点与现有样本之间的帕累托边境的“多么近”。为了说明由于样本有限和模型不匹配而导致的可能分区错误，我们利用蒙特卡洛树搜索（MCT）利用有希望的区域，同时探索次优的区域，这些区域可能会以后可能包含良好的解决方案。从理论上讲，我们在某些假设下通过Lamoo证明了通过Lamoo进行学习空间分配的功效。从经验上讲，在Hypervolume（HV）基准上，一种受欢迎的MOO指标，Lamoo在多个现实世界中的MOO任务上大大优于强大的基线，在NASBENCH上，在NASBENCH上的神经体系结构的样品效率高达225％，对于Molecular，最高可用于10％设计。

预计个性化医学预计最大化预期的药物效应并通过基于其遗传谱治疗患者最小化副作用。因此，重要的是基于疾病的遗传谱产生药物，特别是在抗癌药物发现中。然而，这是具有挑战性的，因为巨大的化学空间和癌症特性的变化需要巨大的时间资源来寻找适当的分子。因此，考虑遗传型材的高效和快速的搜索方法是抗癌药物的Novo分子设计所必需的。在这里，我们提出了一种更快的分子生成模型，具有遗传算法和树搜索癌症样本（FeStergts）。 FERSTERGTS以遗传算法和具有三个深神经网络的蒙特卡罗树搜索构建：监督学习，自培训和价值网络，并且它基于癌症样品的遗传谱产生抗癌分子。与其他方法相比，FERSTERGTS产生癌症样品特异性分子，癌症药物在有限数量的采样中所需的一般化学性质。我们预计Fastergts促成了抗癌药物。

There is increasing adoption of artificial intelligence in drug discovery. However, existing works use machine learning to mainly utilize the chemical structures of molecules yet ignore the vast textual knowledge available in chemistry. Incorporating textual knowledge enables us to realize new drug design objectives, adapt to text-based instructions, and predict complex biological activities. We present a multi-modal molecule structure-text model, MoleculeSTM, by jointly learning molecule's chemical structures and textual descriptions via a contrastive learning strategy. To train MoleculeSTM, we construct the largest multi-modal dataset to date, namely PubChemSTM, with over 280K chemical structure-text pairs. To demonstrate the effectiveness and utility of MoleculeSTM, we design two challenging zero-shot tasks based on text instructions, including structure-text retrieval and molecule editing. MoleculeSTM possesses two main properties: open vocabulary and compositionality via natural language. In experiments, MoleculeSTM obtains the state-of-the-art generalization ability to novel biochemical concepts across various benchmarks.

基于深度学习的分子建模的最新进步令人兴奋地加速硅药发现。可获得血清的生成模型，构建原子原子和键合或逐片键的分子。然而，许多药物发现项目需要固定的支架以存在于所生成的分子中，并纳入该约束仅探讨了该约束。在这里，我们提出了一种基于图形的模型，其自然地支持支架作为生成过程的初始种子，这是可能的，因为它不调节在发电历史上。我们的实验表明，Moler与最先进的方法进行了相当的方法，在无约会的分子优化任务上，并且在基于脚手架的任务上优于它们，而不是比现有方法从培训和样本更快的数量级。此外，我们展示了许多看似小设计选择对整体性能的影响。