Latent variable models such as the Variational Auto-Encoder (VAE) have become a go-to tool for analyzing biological data, especially in the field of single-cell genomics. One remaining challenge is the interpretability of latent variables as biological processes that define a cell's identity. Outside of biological applications, this problem is commonly referred to as learning disentangled representations. Although several disentanglement-promoting variants of the VAE were introduced, and applied to single-cell genomics data, this task has been shown to be infeasible from independent and identically distributed measurements, without additional structure. Instead, recent methods propose to leverage non-stationary data, as well as the sparse mechanism shift assumption in order to learn disentangled representations with a causal semantic. Here, we extend the application of these methodological advances to the analysis of single-cell genomics data with genetic or chemical perturbations. More precisely, we propose a deep generative model of single-cell gene expression data for which each perturbation is treated as a stochastic intervention targeting an unknown, but sparse, subset of latent variables. We benchmark these methods on simulated single-cell data to evaluate their performance at latent units recovery, causal target identification and out-of-domain generalization. Finally, we apply those approaches to two real-world large-scale gene perturbation data sets and find that models that exploit the sparse mechanism shift hypothesis surpass contemporary methods on a transfer learning task. We implement our new model and benchmarks using the scvi-tools library, and release it as open-source software at \url{https://github.com/Genentech/sVAE}.

因果推断的一个共同主题是学习观察到的变量（也称为因果发现）之间的因果关系。考虑到大量候选因果图和搜索空间的组合性质，这通常是一项艰巨的任务。也许出于这个原因，到目前为止，大多数研究都集中在相对较小的因果图上，并具有多达数百个节点。但是，诸如生物学之类的领域的最新进展使生成实验数据集，并进行了数千种干预措施，然后进行了数千个变量的丰富分析，从而增加了机会和迫切需要大量因果图模型。在这里，我们介绍了因子定向无环图（F-DAG）的概念，是将搜索空间限制为非线性低级别因果相互作用模型的一种方法。将这种新颖的结构假设与最近的进步相结合，弥合因果发现与连续优化之间的差距，我们在数千个变量上实现了因果发现。此外，作为统计噪声对此估计程序的影响的模型，我们根据随机图研究了F-DAG骨架的边缘扰动模型，并量化了此类扰动对F-DAG等级的影响。该理论分析表明，一组候选F-DAG比整个DAG空间小得多，因此在很难评估基础骨架的高维度中更统计学上的稳定性。我们提出了因子图（DCD-FG）的可区分因果发现，这是对高维介入数据的F-DAG约束因果发现的可扩展实现。 DCD-FG使用高斯非线性低级结构方程模型，并且在模拟中的最新方法以及最新的大型单细胞RNA测序数据集中，与最新方法相比显示出显着改善遗传干预措施。

本文提出了在适当的监督信息下进行分解的生成因果代表（亲爱的）学习方法。与实施潜在变量独立性的现有分解方法不同，我们考虑了一种基本利益因素可以因果关系相关的一般情况。我们表明，即使在监督下，先前具有独立先验的方法也无法解散因果关系。在这一发现的激励下，我们提出了一种称为DEAR的新的解开学习方法，该方法可以使因果可控的产生和因果代表学习。这种新公式的关键要素是使用结构性因果模型（SCM）作为双向生成模型的先验分布。然后，使用合适的GAN算法与发电机和编码器共同训练了先验，并与有关地面真相因子及其基本因果结构的监督信息合并。我们提供了有关该方法的可识别性和渐近收敛性的理论理由。我们对合成和真实数据集进行了广泛的实验，以证明DEAR在因果可控生成中的有效性，以及在样本效率和分布鲁棒性方面，学到的表示表示对下游任务的好处。

这项工作介绍了一种新颖的原则，我们通过机制稀疏正规调用解剖学，基于高级概念的动态往往稀疏的想法。我们提出了一种表示学习方法，可以通过同时学习与它们相关的潜在因子和稀疏因果图形模型来引起解剖学。我们开发了一个严谨的可识别性理论，建立在最近的非线性独立分量分析（ICA）结果中，结果是模拟这一原理，并展示了如何恢复潜在变量，如果一个规则大致潜在机制为稀疏，如果某些图形连接标准通过数据生成过程满足。作为我们框架的特殊情况，我们展示了如何利用未知目标的干预措施来解除潜在因子，从而借鉴ICA和因果关系之间的进一步联系。我们还提出了一种基于VAE的方法，其中通过二进制掩码来学习和正规化潜在机制，并通过表明它学会在模拟中的解散表示来验证我们的理论。

Inferring causal structure poses a combinatorial search problem that typically involves evaluating structures with a score or independence test. The resulting search is costly, and designing suitable scores or tests that capture prior knowledge is difficult. In this work, we propose to amortize causal structure learning. Rather than searching over structures, we train a variational inference model to directly predict the causal structure from observational or interventional data. This allows our inference model to acquire domain-specific inductive biases for causal discovery solely from data generated by a simulator, bypassing both the hand-engineering of suitable score functions and the search over graphs. The architecture of our inference model emulates permutation invariances that are crucial for statistical efficiency in structure learning, which facilitates generalization to significantly larger problem instances than seen during training. On synthetic data and semisynthetic gene expression data, our models exhibit robust generalization capabilities when subject to substantial distribution shifts and significantly outperform existing algorithms, especially in the challenging genomics domain. Our code and models are publicly available at: https://github.com/larslorch/avici.

The key idea behind the unsupervised learning of disentangled representations is that real-world data is generated by a few explanatory factors of variation which can be recovered by unsupervised learning algorithms. In this paper, we provide a sober look at recent progress in the field and challenge some common assumptions. We first theoretically show that the unsupervised learning of disentangled representations is fundamentally impossible without inductive biases on both the models and the data. Then, we train more than 12 000 models covering most prominent methods and evaluation metrics in a reproducible large-scale experimental study on seven different data sets. We observe that while the different methods successfully enforce properties "encouraged" by the corresponding losses, well-disentangled models seemingly cannot be identified without supervision. Furthermore, increased disentanglement does not seem to lead to a decreased sample complexity of learning for downstream tasks. Our results suggest that future work on disentanglement learning should be explicit about the role of inductive biases and (implicit) supervision, investigate concrete benefits of enforcing disentanglement of the learned representations, and consider a reproducible experimental setup covering several data sets.

学习有意义的数据表示，可以解决诸如批处理效应校正和反事实推断之类的挑战，这在包括计算生物学在内的许多领域中都是一个核心问题。采用有条件的VAE框架，我们表明表示和条件变量之间的边际独立性在这两个挑战中都起着关键作用。我们提出了后代方法的对比混合物（COMP）方法，该方法使用了根据变异后代的混合物定义的新型未对准惩罚，以在潜在空间中实现这种独立性。我们表明，与以前的方法相比，COMP具有有吸引力的理论特性，并且在其他假设下，我们证明了COMP的反事实可识别性。我们在一系列具有挑战性的任务上展示了最先进的表现，包括将人类肿瘤样品与癌细胞线对准，预测转录组级的扰动反应以及单细胞RNA测序数据的批次校正。我们还发现与公平代表学习的相似之处，并证明Comp在该领域的共同任务上具有竞争力。

从视觉观察中了解动态系统的潜在因果因素被认为是对复杂环境中推理的推理的关键步骤。在本文中，我们提出了Citris，这是一种变异自动编码器框架，从图像的时间序列中学习因果表示，其中潜在的因果因素可能已被干预。与最近的文献相反，Citris利用了时间性和观察干预目标，以鉴定标量和多维因果因素，例如3D旋转角度。此外，通过引入归一化流，可以轻松扩展柑橘，以利用和删除已验证的自动编码器获得的删除表示形式。在标量因果因素上扩展了先前的结果，我们在更一般的环境中证明了可识别性，其中仅因果因素的某些成分受干预措施影响。在对3D渲染图像序列的实验中，柑橘类似于恢复基本因果变量的先前方法。此外，使用预验证的自动编码器，Citris甚至可以概括为因果因素的实例化，从而在SIM到现实的概括中开放了未来的研究领域，以进行因果关系学习。

因果表示学习是识别基本因果变量及其从高维观察（例如图像）中的关系的任务。最近的工作表明，可以从观测的时间序列中重建因果变量，假设它们之间没有瞬时因果关系。但是，在实际应用中，我们的测量或帧速率可能比许多因果效应要慢。这有效地产生了“瞬时”效果，并使以前的可识别性结果无效。为了解决这个问题，我们提出了ICITRI，这是一种因果表示学习方法，当具有已知干预目标的完美干预措施时，可以在时间序列中处理瞬时效应。 Icitris从时间观察中识别因果因素，同时使用可区分的因果发现方法来学习其因果图。在三个视频数据集的实验中，Icitris准确地识别了因果因素及其因果图。

The framework of variational autoencoders allows us to efficiently learn deep latent-variable models, such that the model's marginal distribution over observed variables fits the data. Often, we're interested in going a step further, and want to approximate the true joint distribution over observed and latent variables, including the true prior and posterior distributions over latent variables. This is known to be generally impossible due to unidentifiability of the model. We address this issue by showing that for a broad family of deep latentvariable models, identification of the true joint distribution over observed and latent variables is actually possible up to very simple transformations, thus achieving a principled and powerful form of disentanglement. Our result requires a factorized prior distribution over the latent variables that is conditioned on an additionally observed variable, such as a class label or almost any other observation. We build on recent developments in nonlinear ICA, which we extend to the case with noisy or undercomplete observations, integrated in a maximum likelihood framework. The result also trivially contains identifiable flow-based generative models as a special case.

We present a principled approach to incorporating labels in VAEs that captures the rich characteristic information associated with those labels. While prior work has typically conflated these by learning latent variables that directly correspond to label values, we argue this is contrary to the intended effect of supervision in VAEs-capturing rich label characteristics with the latents. For example, we may want to capture the characteristics of a face that make it look young, rather than just the age of the person. To this end, we develop the CCVAE, a novel VAE model and concomitant variational objective which captures label characteristics explicitly in the latent space, eschewing direct correspondences between label values and latents. Through judicious structuring of mappings between such characteristic latents and labels, we show that the CCVAE can effectively learn meaningful representations of the characteristics of interest across a variety of supervision schemes. In particular, we show that the CCVAE allows for more effective and more general interventions to be performed, such as smooth traversals within the characteristics for a given label, diverse conditional generation, and transferring characteristics across datapoints.

我们的目标是恢复时间延迟的潜在因果变量，并确定其与测量的时间数据的关系。由于在最常规情况下潜在的变量并不唯一可恢复，估计来自观察的因果关系差别尤其具有挑战性。在这项工作中，我们考虑潜在过程的非参数，非间断设置和参数设置，并提出了两个可提供的条件，在该可提供条件下，可以从其非线性混合物中识别时间上发生因果潜在过程。我们提出了一系列的理论上接地的架构，通过在原因过程中通过适当的约束来实现我们的条件来扩展变形AutoEncoders（VAES）。各种数据集的实验结果表明，在不同依赖结构下，从观察到的变量可靠地识别了时间的因果关系潜在过程，并且我们的方法显着优于不利用历史记录或非间常信息的基线。这是第一种工作之一，即在不使用稀疏性或最小的假设的情况下成功地从非线性混合物中恢复时间延迟潜在的过程之一。

潜在世界模型使代理商可以对具有高维度观察的复杂环境进行推理。但是，适应新环境并有效利用先前的知识仍然是重大挑战。我们提出了变异因果动力学（VCD），这是一种结构化的世界模型，可利用跨环境的因果机制的不变性，以实现快速和模块化的适应性。通过因果分解过渡模型，VCD能够识别在不同环境中可重复使用的组件。这是通过结合因果发现和变异推断来以无监督方式共同学习潜在表示和过渡模型来实现的。具体而言，我们在表示模型和作为因果图形模型结构的过渡模型上优化了较低限制的证据。在对具有状态和图像观察的模拟环境的评估中，我们表明VCD能够成功识别因果变量，并在不同环境中发现一致的因果结构。此外，鉴于在以前看不见的中间环境中进行了少量观察，VCD能够识别动力学的稀疏变化并有效地适应。在此过程中，VCD显着扩展了潜在世界模型中当前最新的功能，同时在预测准确性方面也可以进行比较。

学习分离旨在寻找低维表示，该表示由观察数据的多个解释性和生成因素组成。变异自动编码器（VAE）的框架通常用于将独立因素从观察中解散。但是，在实际情况下，具有语义的因素不一定是独立的。取而代之的是，可能存在基本的因果结构，从而使这些因素取决于这些因素。因此，我们提出了一个名为Causalvae的新的基于VAE的框架，该框架包括一个因果层，将独立的外源性因子转化为因果内源性因素，这些因子与数据中的因果关系相关概念相对应。我们进一步分析了模型，表明从观测值中学到的拟议模型可以在一定程度上恢复真实的模型。实验是在各种数据集上进行的，包括合成和真实的基准Celeba。结果表明，因果关系学到的因果表示是可以解释的，并且其因果关系作为定向无环形图（DAG）的因果关系良好地鉴定出来。此外，我们证明了所提出的Causalvae模型能够通过因果因素的“操作”来生成反事实数据。

纵向生物医学数据通常是稀疏时间网格和个体特定发展模式的特征。具体而言，在流行病学队列研究和临床登记处，我们面临的问题是在研究早期阶段中可以从数据中学到的问题，只有基线表征和一个后续测量。灵感来自最近的进步，允许将深度学习与动态建模相结合，我们调查这些方法是否可用于揭示复杂结构，特别是对于每个单独的两个观察时间点的极端小数据设置。然后，通过利用个体的相似性，可以使用不规则间距来获得有关个体动态的更多信息。我们简要概述了变形的自动化器（VAES）如何作为深度学习方法，可以与普通微分方程（ODES）相关联用于动态建模，然后具体研究这种方法的可行性，即提供个人特定的潜在轨迹的方法通过包括规律性假设和个人的相似性。我们还提供了对这种深度学习方法的描述作为过滤任务，以提供统计的视角。使用模拟数据，我们展示了方法可以在多大程度上从多大程度上恢复具有两个和四个未知参数的颂歌系统的单个轨迹，以及使用具有类似轨迹的个体群体，以及其崩溃的地方。结果表明，即使在极端的小数据设置中，这种动态深度学习方法也可能是有用的，但需要仔细调整。

发现新药是寻求并证明因果关系。作为一种新兴方法利用人类的知识和创造力，数据和机器智能，因果推论具有减少认知偏见并改善药物发现决策的希望。尽管它已经在整个价值链中应用了，但因子推理的概念和实践对许多从业者来说仍然晦涩难懂。本文提供了有关因果推理的非技术介绍，审查了其最新应用，并讨论了在药物发现和开发中采用因果语言的机会和挑战。

跨学科的一个重要问题是发现产生预期结果的干预措施。当可能的干预空间很大时，需要进行详尽的搜索，需要实验设计策略。在这种情况下，编码变量之间的因果关系以及因此对系统的影响，对于有效地确定理想的干预措施至关重要。我们开发了一种迭代因果方法来识别最佳干预措施，这是通过分布后平均值和所需目标平均值之间的差异来衡量的。我们制定了一种主动学习策略，该策略使用从不同干预措施中获得的样本来更新有关基本因果模型的信念，并确定对最佳干预措施最有用的样本，因此应在下一批中获得。该方法采用了因果模型的贝叶斯更新，并使用精心设计的，有因果关系的收购功能优先考虑干预措施。此采集函数以封闭形式进行评估，从而有效优化。理论上以信息理论界限和可证明的一致性结果在理论上基于理论上的算法。我们说明了综合数据和现实世界生物学数据的方法，即来自worturb-cite-seq实验的基因表达数据，以识别诱导特定细胞态过渡的最佳扰动；与几个基线相比，观察到所提出的因果方法可实现更好的样品效率。在这两种情况下，我们都认为因果知情的采集函数尤其优于现有标准，从而允许使用实验明显更少的最佳干预设计。

在考虑混杂变量时估计干预措施的效果是因果推断的关键任务。通常，混杂因素没有观察到，但是我们可以访问大量的非结构化数据（图像，文本），这些数据包含有关缺失混杂因素的有价值的代理信号。本文表明，利用通常被现有算法未使用的非结构化数据提高了因果效应估计的准确性。具体而言，我们引入了深层多模式结构方程，这是一个生成模型，其中混杂因素是潜在变量，非结构化数据是代理变量。该模型支持多个多模式代理（图像，文本）以及缺少数据。我们从经验上证明了基因组学和医疗保健的任务，我们的方法纠正了使用非结构化输入混淆，从而有可能使用以前在因果推理中不使用的大量数据。

Single-cell transcriptomics enabled the study of cellular heterogeneity in response to perturbations at the resolution of individual cells. However, scaling high-throughput screens (HTSs) to measure cellular responses for many drugs remains a challenge due to technical limitations and, more importantly, the cost of such multiplexed experiments. Thus, transferring information from routinely performed bulk RNA HTS is required to enrich single-cell data meaningfully. We introduce chemCPA, a new encoder-decoder architecture to study the perturbational effects of unseen drugs. We combine the model with an architecture surgery for transfer learning and demonstrate how training on existing bulk RNA HTS datasets can improve generalisation performance. Better generalisation reduces the need for extensive and costly screens at single-cell resolution. We envision that our proposed method will facilitate more efficient experiment designs through its ability to generate in-silico hypotheses, ultimately accelerating drug discovery.

在关键安全应用中，当没有可解释的解释时，从业者不愿信任神经网络。许多尝试提供此类解释的尝试围绕基于像素的属性或使用先前已知的概念。在本文中，我们旨在通过证明\ emph {高级，以前未知的地面概念}来提供解释。为此，我们提出了一个概率建模框架来得出（c）插入（l）收入和（p）rediction（clap） - 基于VAE的分类器，该分类器使用可视上可解释的概念作为简单分类器的预测指标。假设是基本概念的生成模型，我们证明拍手能够在达到最佳分类精度的同时识别它们。我们对合成数据集的实验验证了拍手确定合成数据集的不同基础真相概念，并在医疗胸部X射线数据集上产生有希望的结果。