药物目标相互作用（DTI）预测在药物发现中发挥着至关重要的作用，深度学习方法在该领域实现了最先进的性能。我们介绍了DTI预测的深度学习模型（EnsembledLM）的集合。EnsembledLM仅使用化学化合物和蛋白质的序列信息，并且它聚集了来自多个深神经网络的预测。这种方法不仅可以实现戴维斯和基布数据集的最先进的性能，而且还达到了不同生物活动类型和不同蛋白质类的跨域应用中的前沿性能。我们还证明EnsembledLM在新域中实现了良好的性能（Pearson相关系数和一致性索引> 0.8），其中具有大约50％的转移学习数据，即，培训集具有两倍的数据作为测试集。

动机：准确识别高亲和蛋白化学对的计算模型可以加速药物发现管道。在可用的蛋白质 - 化学相互作用数据集上培训的这些模型可用于预测输入蛋白化学对的结合亲和力。然而，训练数据集可以包含称为DataSet偏差的表面图案，这导致模型记住特定于数据集的生物分子属性，而不是学习绑定机制。结果，模型的预测性能下降了看不见的生物分子。这里，我们提出了一种新的药物 - 目标亲和力（DTA）预测模型训练框架，其解决数据集偏差以改善新的生物分子的亲和预测。 DebiasedDTA使用集合学习和采样权重适应来识别和避免偏置，并且适用于大多数DTA预测模型。结果：结果表明，DebiasedDTA可以在预测看不见的生物分子之间的相互作用时提高模型。此外，可见的生物分子的预测性能也提高了。实验还表明，DebiasedDTA可以增强不同输入和模型结构的DTA预测模型，并且能够避免不同来源的偏差。预测的调查揭示了模型脱位可以减少误导性功能的重要性，并且可以使模型能够从蛋白质中学到更多。 DebiasedDTA已发布为开​​源Python软件包，以启用只有两行代码的脱叠自定义DTA预测模型。

药物目标亲和力（DTA）预测是药物发现和药物研究的重要任务。 DTA的准确预测可以极大地受益于新药的设计。随着湿实验的昂贵且耗时，DTA预测的监督数据非常有限。这严重阻碍了基于深度学习的方法的应用，这些方法需要大量的监督数据。为了应对这一挑战并提高DTA预测准确性，我们在这项工作中提出了一个具有几种简单但有效的策略的框架：（1）多任务培训策略，该策略将DTA预测和蒙版语言建模（MLM）任务采用配对的药品目标数据集； （2）一种半监督的训练方法，通过利用大规模的未配对分子和蛋白质来赋予药物和靶向代表性学习，这与以前仅利用仅利用预训练的预训练和微调方法，这些方法仅利用前培训和微调方法训练; （3）一个交叉意见模块，以增强药物和靶代表性之间的相互作用。在三个现实世界基准数据集上进行了广泛的实验：BindingDB，Davis和Kiba。结果表明，我们的框架大大优于现有方法，并实现最先进的性能，例如，$ 0.712 $ rmse在bindingdb ic $ _ {50} $测量上，比以前的最佳工作要改善了$ 5 \％。此外，关于特定药物目标结合活动，药物特征可视化和现实世界应用的案例研究证明了我们工作的巨大潜力。代码和数据在https://github.com/qizhipei/smt-dta上发布

作为药物开发的必要过程，找到可以选择性地与特定蛋白质结合的药物化合物是高度挑战性和昂贵的。代表药物目标相互作用（DTI）强度的药物目标亲和力（DTA）在过去十年中在DTI预测任务中发挥了重要作用。尽管已将深度学习应用于与DTA相关的研究，但现有的解决方案忽略了分子亚结构之间的基本相关性，在分子代表学习药物化合物分子/蛋白质靶标之间。此外，传统方法缺乏DTA预测过程的解释性。这导致缺少分子间相互作用的特征信息，从而影响预测性能。因此，本文提出了一种使用交互式学习和自动编码器机制的DTA预测方法。提出的模型增强了通过药物/蛋白质分子表示学习模块捕获单个分子序列的特征信息的相应能力，并通过交互式信息学习模块补充了分子序列对之间的信息相互作用。 DTA值预测模块融合了药物目标对相互作用信息，以输出DTA的预测值。此外，从理论上讲，本文提出的方法最大化了DTA预测模型联合分布的证据下限（ELBO），从而增强了实际值和预测值之间概率分布的一致性。实验结果证实了相互变压器 - 药物目标亲和力（MT-DTA）的性能比其他比较方法更好。

机器学习在虚拟筛选中显示出巨大的潜力，用于药物发现。目前正在加速基于对接的虚拟筛选的努力不考虑使用其他先前开发的目标的现有数据。为了利用其他目标的知识并利用现有数据，在这项工作中，我们将多任务学习应用于基于对接的虚拟筛选问题。通过两个大型对接数据集，广泛实验结果表明，多任务学习可以实现对接分数预测的更好性能。通过在多个目标上学习知识，由多任务学习训练的模型显示了适应新目标的更好能力。额外的实证研究表明，药物发现中的其他问题，例如实验药物 - 目标亲和预测，也可能受益于多任务学习。我们的结果表明，多任务学习是基于对接的虚拟筛选和加速药物发现过程的有前途的机器学习方法。

蛋白质 - 配体相互作用（PLIS）是生化研究的基础，其鉴定对于估计合理治疗设计的生物物理和生化特性至关重要。目前，这些特性的实验表征是最准确的方法，然而，这是非常耗时和劳动密集型的。在这种情况下已经开发了许多计算方法，但大多数现有PLI预测大量取决于2D蛋白质序列数据。在这里，我们提出了一种新颖的并行图形神经网络（GNN），以集成PLI预测的知识表示和推理，以便通过专家知识引导的深度学习，并通过3D结构数据通知。我们开发了两个不同的GNN架构，GNNF是采用不同特种的基础实现，以增强域名认识，而GNNP是一种新颖的实现，可以预测未经分子间相互作用的先验知识。综合评价证明，GNN可以成功地捕获配体和蛋白质3D结构之间的二元相互作用，对于GNNF的测试精度和0.958，用于预测蛋白质 - 配体络合物的活性。这些模型进一步适用于回归任务以预测实验结合亲和力，PIC50对于药物效力和功效至关重要。我们在实验亲和力上达到0.66和0.65的Pearson相关系数，分别在PIC50和GNNP上进行0.50和0.51，优于基于2D序列的模型。我们的方法可以作为可解释和解释的人工智能（AI）工具，用于预测活动，效力和铅候选的生物物理性质。为此，我们通过筛选大型复合库并将我们的预测与实验测量数据进行比较来展示GNNP对SARS-COV-2蛋白靶标的实用性。

预测药物目标相互作用是药物发现的关键。最近基于深度学习的方法显示出令人鼓舞的表现，但仍有两个挑战：（i）如何明确建模并学习药物与目标之间的局部互动，以更好地预测和解释； （ii）如何从不同分布的新型药物目标对上概括预测性能。在这项工作中，我们提出了Dugban，这是一个深层双线性注意网络（BAN）框架，并适应了域的适应性，以明确学习药物与目标之间的配对局部相互作用，并适应了分布数据外的数据。 Dugban在药物分子图和靶蛋白序列上进行预测的作品，有条件结构域对抗性学习，以使跨不同分布的学习相互作用表示，以更好地对新型药物目标对进行更好的概括。在内域和跨域设置下，在三个基准数据集上进行的实验表明，对于五个最先进的基准，Dugban取得了最佳的总体表现。此外，可视化学习的双线性注意图图提供了可解释的见解，从预测结果中提供了可解释的见解。

虽然最近在许多科学领域都变得无处不在，但对其评估的关注较少。对于分子生成模型，最先进的是孤立或与其输入有关的输出。但是，它们的生物学和功能特性（例如配体 - 靶标相互作用）尚未得到解决。在这项研究中，提出了一种新型的生物学启发的基准，用于评估分子生成模型。具体而言，设计了三个不同的参考数据集，并引入了与药物发现过程直接相关的一组指标。特别是我们提出了一个娱乐指标，将药物目标亲和力预测和分子对接应用作为评估生成产量的互补技术。虽然所有三个指标均在测试的生成模型中均表现出一致的结果，但对药物目标亲和力结合和分子对接分数进行了更详细的比较，表明单峰预测器可能会导致关于目标结合在分子水平和多模式方法的错误结论，而多模式的方法是错误的结论。因此优选。该框架的关键优点是，它通过明确关注配体 - 靶标相互作用，将先前的物理化学域知识纳入基准测试过程，从而创建了一种高效的工具，不仅用于评估分子生成型输出，而且还用于丰富富含分子生成的输出。一般而言，药物发现过程。

动机：针对感兴趣的蛋白质的新颖化合物的发展是制药行业中最重要的任务之一。深层生成模型已应用于靶向分子设计，并显示出令人鼓舞的结果。最近，靶标特异性分子的产生被视为蛋白质语言与化学语言之间的翻译。但是，这种模型受相互作用蛋白质配对的可用性的限制。另一方面，可以使用大量未标记的蛋白质序列和化学化合物，并已用于训练学习有用表示的语言模型。在这项研究中，我们提出了利用预审核的生化语言模型以初始化（即温暖的开始）目标分子产生模型。我们研究了两种温暖的开始策略：（i）一种一阶段策略，其中初始化模型是针对靶向分子生成（ii）的两阶段策略进行培训的，该策略包含对分子生成的预处理，然后进行目标特定训练。我们还比较了两种生成化合物的解码策略：光束搜索和采样。结果：结果表明，温暖启动的模型的性能优于从头开始训练的基线模型。相对于基准广泛使用的指标，这两种拟议的温暖启动策略相互取得了相似的结果。然而，对许多新蛋白质生成的化合物进行对接评估表明，单阶段策略比两阶段策略更好地概括了。此外，我们观察到，在对接评估和基准指标中，梁搜索的表现优于采样，用于评估复合质量。可用性和实施​​：源代码可在https://github.com/boun-tabi/biochemical-lms-for-drug-design和材料中获得，并在Zenodo归档，网址为https://doi.org/10.5281/zenodo .6832145

在三维分子结构上运行的计算方法有可能解决生物学和化学的重要问题。特别地，深度神经网络的重视，但它们在生物分子结构域中的广泛采用受到缺乏系统性能基准或统一工具包的限制，用于与分子数据相互作用。为了解决这个问题，我们呈现Atom3D，这是一个新颖的和现有的基准数据集的集合，跨越几个密钥的生物分子。我们为这些任务中的每一个实施多种三维分子学习方法，并表明它们始终如一地提高了基于单维和二维表示的方法的性能。结构的具体选择对于性能至关重要，具有涉及复杂几何形状的任务的三维卷积网络，在需要详细位置信息的系统中表现出良好的图形网络，以及最近开发的设备越多的网络显示出显着承诺。我们的结果表明，许多分子问题符合三维分子学习的增益，并且有可能改善许多仍然过分曝光的任务。为了降低进入并促进现场进一步发展的障碍，我们还提供了一套全面的DataSet处理，模型培训和在我们的开源ATOM3D Python包中的评估工具套件。所有数据集都可以从https://www.atom3d.ai下载。

由于肿瘤的异质性，在个性化的基础上预测抗癌药物的临床结局在癌症治疗中具有挑战性。已经采取了传统的计算努力来建模药物反应对通过其分子概况描绘的单个样品的影响，但由于OMICS数据的高维度而发生过度拟合，因此阻碍了临床应用的模型。最近的研究表明，深度学习是通过学习药物和样品之间的学习对准模式来建立药物反应模型的一种有前途的方法。但是，现有研究采用了简单的特征融合策略，仅考虑了整个药物特征，同时忽略了在对齐药物和基因时可能起着至关重要的作用的亚基信息。特此在本文中，我们提出了TCR（基于变压器的癌症药物反应网络），以预测抗癌药物反应。通过利用注意机制，TCR能够在我们的研究中有效地学习药物原子/子结构和分子特征之间的相互作用。此外，设计了双重损耗函数和交叉抽样策略，以提高TCR的预测能力。我们表明，TCR在所有评估矩阵上（一些具有显着改进）的各种数据分裂策略下优于所有其他方法。广泛的实验表明，TCR在独立的体外实验和体内实际患者数据上显示出显着提高的概括能力。我们的研究强调了TCR的预测能力及其对癌症药物再利用和精度肿瘤治疗的潜在价值。

Applying deep learning concepts from image detection and graph theory has greatly advanced protein-ligand binding affinity prediction, a challenge with enormous ramifications for both drug discovery and protein engineering. We build upon these advances by designing a novel deep learning architecture consisting of a 3-dimensional convolutional neural network utilizing channel-wise attention and two graph convolutional networks utilizing attention-based aggregation of node features. HAC-Net (Hybrid Attention-Based Convolutional Neural Network) obtains state-of-the-art results on the PDBbind v.2016 core set, the most widely recognized benchmark in the field. We extensively assess the generalizability of our model using multiple train-test splits, each of which maximizes differences between either protein structures, protein sequences, or ligand extended-connectivity fingerprints. Furthermore, we perform 10-fold cross-validation with a similarity cutoff between SMILES strings of ligands in the training and test sets, and also evaluate the performance of HAC-Net on lower-quality data. We envision that this model can be extended to a broad range of supervised learning problems related to structure-based biomolecular property prediction. All of our software is available as open source at https://github.com/gregory-kyro/HAC-Net/.

分子机器学习的最新进展，特别是深度神经网络，如图形神经网络（GNNS），用于预测结构活动关系（SAR）在计算机辅助药物发现中表达了巨大的潜力。然而，这种深神经网络的适用性受到大量培训数据的限制。为了应对目标任务的有限培训数据，最近已采用对SAR建模的转移学习，从而利用相关任务数据的信息。在这项工作中，与最流行的基于参数的转移学习相比，诸如预先估计的基于流行的传输学习，我们开发了新颖的深度传输学习方法TAC和TAC-FC来利用源域数据并将有用信息传送到目标域。 TAC学习生成可以从一个域概括到另一个域的有效分子特征，并提高目标域中的分类性能。另外，TAC-FC通过掺入新的组分来选择性地学习特征和化合物方识的可转移性来延伸TAC。我们使用来自Pubchem的生物测定筛选数据，并确定了120对生物测定，使得与其无活性化合物相比，每对的活性化合物彼此更类似。总的来说，TAC实现了平均Roc-AUC的最佳性能为0.801;与最佳基线FCN-DMPNA（DT）相比，它显着提高了83％的目标任务的83％的目标任务，平均任务明智的性能提高为7.102％。我们的实验清楚地表明TAC在大量目标任务中对所有基线实现了重大改进。此外，尽管与TAC相比，TAC-FC略微较差的ROC-AUC（0.798 VS 0.801），但与其他方法相比，TAC-FC仍然在PR-AUC和F1方面实现了更好的性能。

刺激：鉴定药物靶标相互作用（DTIS）是药物重新定位的关键步骤。近年来，大量基因组学和药理学数据的积累已经形成了大众药物和目标相关的异构网络（HNS），这提供了开发基于HN的计算模型的新机遇，以准确地预测DTI。 HN意味着许多有关DTI的有用信息，还包含无关的数据，以及如何使最佳的异构网络仍然是一个挑战。结果：在本文中，我们提出了一种基于异构的图形自动元路径学习的DTI预测方法（Hampdti）。 Hampdti从HN自动学习药物和目标之间的重要元路径，并产生元路径图。对于每个元路径图，从药物分子图和靶蛋白序列中学习的特征用作节点属性，然后设计了有效地考虑节点类型信息（药物或目标）的节点类型特定图卷积网络（NSGCN）学习药物和目标的嵌入。最后，组合来自多个元路径图的嵌入式以预测新的DTI。基准数据集的实验表明，与最先进的DTI预测方法相比，我们提出的Hampdti实现了卓越的性能。更重要的是，Hampdti识别DTI预测的重要元路径，这可以解释药物如何与HNS中的目标连接。

最近，基于深度神经网络（DNN）的药物 - 目标相互作用（DTI）模型以高精度突出显示，具有实惠的计算成本。然而，模型在硅药物发现的实践中仍然是一个具有挑战性的问题。我们提出了两项​​关键策略，以提高DTI模型的概括。首先是通过用神经网络参数化的物理通知方程来预测原子原子对相互作用，并提供蛋白质 - 配体复合物作为其总和的总结合亲和力。通过增强更广泛的绑定姿势和配体来培训数据，我们进一步改善了模型泛化。我们验证了我们的模型，PIGNET，在评分职能（CASF）2016的比较评估中，展示了比以前的方法更优于对接和筛选力。我们的物理信息策略还通过可视化配体副结构的贡献来解释预测的亲和力，为进一步配体优化提供了见解。

鉴定新型药物靶标相互作用（DTI）是药物发现中的关键和速率限制步骤。虽然已经提出了深入学习模型来加速识别过程，但我们表明最先进的模型无法概括到新颖（即，从未见过的）结构上。我们首先揭示负责此缺点的机制，展示模型如何依赖于利用蛋白质 - 配体二分网络拓扑的捷径，而不是学习节点特征。然后，我们介绍AI-BIND，这是一个与无监督的预训练的基于网络的采样策略相结合的管道，使我们能够限制注释不平衡并改善新型蛋白质和配体的结合预测。我们通过预测具有结合亲和力的药物和天然化合物对SARS-COV-2病毒蛋白和相关的人蛋白质来说明Ai-reat的值。我们还通过自动扩展模拟和与最近的实验证据进行比较来验证这些预测。总体而言，AI-Bind提供了一种强大的高通量方法来识别药物目标组合，具有成为药物发现中强大工具的可能性。

现在，我们目睹了深度学习方法在各种蛋白质（或数据集）中的重大进展。但是，缺乏评估不同方法的性能的标准基准，这阻碍了该领域的深度学习进步。在本文中，我们提出了一种称为PEER的基准，这是一种用于蛋白质序列理解的全面和多任务基准。 PEER提供了一组不同的蛋白质理解任务，包括蛋白质功能预测，蛋白质定位预测，蛋白质结构预测，蛋白质 - 蛋白质相互作用预测和蛋白质 - 配体相互作用预测。我们评估每个任务的不同类型的基于序列的方法，包括传统的特征工程方法，不同的序列编码方法以及大规模的预训练蛋白质语言模型。此外，我们还研究了这些方法在多任务学习设置下的性能。实验结果表明，大规模的预训练蛋白质语言模型可实现大多数单个任务的最佳性能，共同训练多个任务进一步提高了性能。该基准的数据集和源代码均可在https://github.com/deepgraphlearning/peer_benchmark上获得

SARS-COV-2是一种积极的单链RNA基于大分子，自2022年6月以来，已导致超过630万人死亡。此外，通过封锁扰乱了全球供应链，该病毒对全球经济造成了毁灭性的破坏。为该病毒及其各种变体设计和开发药物至关重要。在本文中，我们使用了一个内部研究框架来重新利用现有的治疗剂，以找到可以治愈COVID-19的药物样生物活性分子。我们使用了从Chembl数据库中检索到的分子的Lipinski规则，以发现针对SARS冠状病毒3Cl蛋白酶的133种吸毒生物活性分子。在标准IC50的基础上，数据集分为三类活动性，无效和中间体。我们的比较分析表明，提出的额外树回收剂（ETR）集成模型改善了结果，同时相对于其他最先进的机器学习模型，可以预测化学化合物的准确生物活性。使用ADMET分析，我们确定了13个具有化学ID的新型生物活性分子187460，190743，222234，222628，222735，222769，222840，222840，222893，2255515，358279，358279，33535，363535，363535，365134 and 422688.88.88.88.88.88.88.88.88.88。 SARS-COV-2 3Cl蛋白酶。这些候选分子进一步研究了结合亲和力。为此，我们进行了分子对接和简短列出的六个具有Chembl IDS 187460、222769、225515、358279、363535和36513的生物活性分子。这些分子可以是SARS-COV-2-2。预计药物学家社区可能会使用这些有希望的化合物进行进一步的体外分析。

在这项研究中，我们展示了我们的工作参与BioCreative VII挑战的药物支持。药物靶靶相互作用（DTI）对于药物发现和重新施加至关重要，其通常从实验制品中手动提取。有关PubMed的32M生物医学文章和手动提取来自这种巨大的知识库的DTI是具有挑战性的。为了解决这个问题，我们为赛道1提供了一种解决方案，旨在提取药物和蛋白质实体之间的10种类型的相互作用。我们应用了一个组合生物向罗伯塔，艺术语言模型的艺术状态的集合类模型，卷积神经网络（CNN）来提取这些关系。尽管Biocreative VII药物测试语料库中的阶级失衡，但我们的模型与挑战中其他提交的平均值相比实现了良好的性能，微F1分数为55.67％（生物重建VI Chemprot测试语料库）。结果表明，深入学习在提取各种类型的DTIS方面的潜力。

从理论上讲，通过引入蛋白质3D结构信息，可以改善化合物蛋白结合亲和力（CPA）中计算模型的准确性。但是，由于缺乏有效编码信息蛋白质特征的有效方法，这些模型中的大多数仍然存在低精度。主要的挑战是如何结合多模式信息，例如蛋白质的残基序列，残基原子坐标和扭转角。为了解决这个问题，我们开发了快速的进化关注和彻底的图形神经网络（featnn），以促进蛋白质3D结构信息的应用以预测CPA。具体而言，我们建立了一种新型的端到端结构，以共同嵌入扭转矩阵，离散距离矩阵以及蛋白质和提取具有深图卷积层的复合特征的序列信息。此外，引入了一种新的成对映射注意机制，以全面了解蛋白质和化合物之间的潜在相互作用信息。在CPA预测中，R2系数升高约21.33％，在CPA预测中的各种最新基准都大大优于各种最新基线。因此，壮举为高度准确的CPA预测提供了出色的方法，并促进了候选药物的高通量虚拟筛查。