耐药性是对全球健康的重大威胁，以及整个疾病和药物发育的临床治疗中的重要疑虑。与药物结合有关的蛋白质中的突变是适应性耐药性的常见原因。因此，对突变如何影响药物和靶蛋白之间的相互作用的定量估计对于药物开发和临床实践来说是至关重要的。已经证明，依赖于分子动力学模拟，Rosetta方案以及机器学习方法的计算方法能够预测对蛋白质突变的配体亲和力变化。然而，严重限制的样本量和重质噪声诱导的过烧和泛化问题已经很广泛地采用了用于研究耐药性的机器学习。在本文中，我们提出了一种稳健的机器学习方法，称为Spldextratees，其可以准确地预测蛋白质突变并鉴定引起抗性突变的配体结合亲和力。特别是，所提出的方法按照易于学习的样本开始的特定方案级别，逐渐融入训练中的特定方案，然后在训练中迭代，然后在样本权重再验计算和模型更新之间迭代。此外，我们计算了基于物理的基于物理的结构特征，为机器学习模型提供了对这种数据有限预测任务的蛋白质的有价值的域知识。该实验证实了提出的方法在三种情况下预测激酶抑制剂抗性的方法，并实现了与分子动力学和Rosetta方法相当的预测准确性，具有较少的计算成本。
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准确的蛋白质结合亲和力预测在药物设计和许多其他分子识别问题中至关重要。尽管基于机器学习技术的亲和力预测取得了许多进步，但由于蛋白质 - 配体结合取决于原子和分子的动力学，它们仍然受到限制。为此，我们策划了一个包含3,218个动态蛋白质配合物的MD数据集，并进一步开发了DynaFormer，这是一个基于图的深度学习框架。 DynaFormer可以通过考虑相互作用的各种几何特征来完全捕获动态结合规则。我们的方法显示出优于迄今报告的方法。此外，我们通过将模型与基于结构的对接整合在一起，对热休克蛋白90（HSP90）进行了虚拟筛选。我们对其他基线进行了基准测试，表明我们的方法可以鉴定具有最高实验效力的分子。我们预计大规模的MD数据集和机器学习模型将形成新的协同作用，为加速药物发现和优化提供新的途径。
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蛋白质 - 配体相互作用（PLIS）是生化研究的基础，其鉴定对于估计合理治疗设计的生物物理和生化特性至关重要。目前，这些特性的实验表征是最准确的方法，然而，这是非常耗时和劳动密集型的。在这种情况下已经开发了许多计算方法，但大多数现有PLI预测大量取决于2D蛋白质序列数据。在这里，我们提出了一种新颖的并行图形神经网络（GNN），以集成PLI预测的知识表示和推理，以便通过专家知识引导的深度学习，并通过3D结构数据通知。我们开发了两个不同的GNN架构，GNNF是采用不同特种的基础实现，以增强域名认识，而GNNP是一种新颖的实现，可以预测未经分子间相互作用的先验知识。综合评价证明，GNN可以成功地捕获配体和蛋白质3D结构之间的二元相互作用，对于GNNF的测试精度和0.958，用于预测蛋白质 - 配体络合物的活性。这些模型进一步适用于回归任务以预测实验结合亲和力，PIC50对于药物效力和功效至关重要。我们在实验亲和力上达到0.66和0.65的Pearson相关系数，分别在PIC50和GNNP上进行0.50和0.51，优于基于2D序列的模型。我们的方法可以作为可解释和解释的人工智能（AI）工具，用于预测活动，效力和铅候选的生物物理性质。为此，我们通过筛选大型复合库并将我们的预测与实验测量数据进行比较来展示GNNP对SARS-COV-2蛋白靶标的实用性。
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在三维分子结构上运行的计算方法有可能解决生物学和化学的重要问题。特别地，深度神经网络的重视，但它们在生物分子结构域中的广泛采用受到缺乏系统性能基准或统一工具包的限制，用于与分子数据相互作用。为了解决这个问题，我们呈现Atom3D，这是一个新颖的和现有的基准数据集的集合，跨越几个密钥的生物分子。我们为这些任务中的每一个实施多种三维分子学习方法，并表明它们始终如一地提高了基于单维和二维表示的方法的性能。结构的具体选择对于性能至关重要，具有涉及复杂几何形状的任务的三维卷积网络，在需要详细位置信息的系统中表现出良好的图形网络，以及最近开发的设备越多的网络显示出显着承诺。我们的结果表明，许多分子问题符合三维分子学习的增益，并且有可能改善许多仍然过分曝光的任务。为了降低进入并促进现场进一步发展的障碍，我们还提供了一套全面的DataSet处理，模型培训和在我们的开源ATOM3D Python包中的评估工具套件。所有数据集都可以从https://www.atom3d.ai下载。
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最近，基于深度神经网络（DNN）的药物 - 目标相互作用（DTI）模型以高精度突出显示，具有实惠的计算成本。然而，模型在硅药物发现的实践中仍然是一个具有挑战性的问题。我们提出了两项关键策略，以提高DTI模型的概括。首先是通过用神经网络参数化的物理通知方程来预测原子原子对相互作用，并提供蛋白质 - 配体复合物作为其总和的总结合亲和力。通过增强更广泛的绑定姿势和配体来培训数据，我们进一步改善了模型泛化。我们验证了我们的模型，PIGNET，在评分职能（CASF）2016的比较评估中，展示了比以前的方法更优于对接和筛选力。我们的物理信息策略还通过可视化配体副结构的贡献来解释预测的亲和力，为进一步配体优化提供了见解。
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Molecular machine learning has been maturing rapidly over the last few years.Improved methods and the presence of larger datasets have enabled machine learning algorithms to make increasingly accurate predictions about molecular properties. However, algorithmic progress has been limited due to the lack of a standard benchmark to compare the efficacy of proposed methods; most new algorithms are benchmarked on different datasets making it challenging to gauge the quality of proposed methods. This work introduces MoleculeNet, a large scale benchmark for molecular machine learning. MoleculeNet curates multiple public datasets, establishes metrics for evaluation, and offers high quality open-source implementations of multiple previously proposed molecular featurization and learning algorithms (released as part of the DeepChem
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Accurate determination of a small molecule candidate (ligand) binding pose in its target protein pocket is important for computer-aided drug discovery. Typical rigid-body docking methods ignore the pocket flexibility of protein, while the more accurate pose generation using molecular dynamics is hindered by slow protein dynamics. We develop a tiered tensor transform (3T) algorithm to rapidly generate diverse protein-ligand complex conformations for both pose and affinity estimation in drug screening, requiring neither machine learning training nor lengthy dynamics computation, while maintaining both coarse-grain-like coordinated protein dynamics and atomistic-level details of the complex pocket. The 3T conformation structures we generate are closer to experimental co-crystal structures than those generated by docking software, and more importantly achieve significantly higher accuracy in active ligand classification than traditional ensemble docking using hundreds of experimental protein conformations. 3T structure transformation is decoupled from the system physics, making future usage in other computational scientific domains possible.
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分子机器学习的最新进展，特别是深度神经网络，如图形神经网络（GNNS），用于预测结构活动关系（SAR）在计算机辅助药物发现中表达了巨大的潜力。然而，这种深神经网络的适用性受到大量培训数据的限制。为了应对目标任务的有限培训数据，最近已采用对SAR建模的转移学习，从而利用相关任务数据的信息。在这项工作中，与最流行的基于参数的转移学习相比，诸如预先估计的基于流行的传输学习，我们开发了新颖的深度传输学习方法TAC和TAC-FC来利用源域数据并将有用信息传送到目标域。 TAC学习生成可以从一个域概括到另一个域的有效分子特征，并提高目标域中的分类性能。另外，TAC-FC通过掺入新的组分来选择性地学习特征和化合物方识的可转移性来延伸TAC。我们使用来自Pubchem的生物测定筛选数据，并确定了120对生物测定，使得与其无活性化合物相比，每对的活性化合物彼此更类似。总的来说，TAC实现了平均Roc-AUC的最佳性能为0.801;与最佳基线FCN-DMPNA（DT）相比，它显着提高了83％的目标任务的83％的目标任务，平均任务明智的性能提高为7.102％。我们的实验清楚地表明TAC在大量目标任务中对所有基线实现了重大改进。此外，尽管与TAC相比，TAC-FC略微较差的ROC-AUC（0.798 VS 0.801），但与其他方法相比，TAC-FC仍然在PR-AUC和F1方面实现了更好的性能。
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预测分子系统的结构和能量特性是分子模拟的基本任务之一，并且具有化学，生物学和医学的用例。在过去的十年中，机器学习算法的出现影响了各种任务的分子模拟，包括原子系统的财产预测。在本文中，我们提出了一种新的方法，用于将从简单分子系统获得的知识转移到更复杂的知识中，并具有明显的原子和自由度。特别是，我们专注于高自由能状态的分类。我们的方法依赖于（i）分子的新型超图表，编码所有相关信息来表征构象的势能，以及（ii）新的消息传递和汇总层来处理和对此类超图结构数据进行预测。尽管问题的复杂性，但我们的结果表明，从三丙氨酸转移到DECA-丙氨酸系统的转移学习中，AUC的AUC为0.92。此外，我们表明，相同的转移学习方法可以用无监督的方式分组，在具有相似的自由能值的簇中，deca-丙氨酸的各种二级结构。我们的研究代表了一个概念证明，即可以设计用于分子系统的可靠传输学习模型，为预测生物学相关系统的结构和能量性能的未开发途径铺平道路。
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蛋白质RNA相互作用对各种细胞活性至关重要。已经开发出实验和计算技术来研究相互作用。由于先前数据库的限制，尤其是缺乏蛋白质结构数据，大多数现有的计算方法严重依赖于序列数据，只有一小部分使用结构信息。最近，alphafold彻底改变了整个蛋白质和生物领域。可预应学，在即将到来的年份，也将显着促进蛋白质-RNA相互作用预测。在这项工作中，我们对该字段进行了彻底的审查，调查绑定站点和绑定偏好预测问题，并覆盖常用的数据集，功能和模型。我们还指出了这一领域的潜在挑战和机遇。本调查总结了过去的RBP-RNA互动领域的发展，并预见到了alphafold时代未来的发展。
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由于肿瘤的异质性，在个性化的基础上预测抗癌药物的临床结局在癌症治疗中具有挑战性。已经采取了传统的计算努力来建模药物反应对通过其分子概况描绘的单个样品的影响，但由于OMICS数据的高维度而发生过度拟合，因此阻碍了临床应用的模型。最近的研究表明，深度学习是通过学习药物和样品之间的学习对准模式来建立药物反应模型的一种有前途的方法。但是，现有研究采用了简单的特征融合策略，仅考虑了整个药物特征，同时忽略了在对齐药物和基因时可能起着至关重要的作用的亚基信息。特此在本文中，我们提出了TCR（基于变压器的癌症药物反应网络），以预测抗癌药物反应。通过利用注意机制，TCR能够在我们的研究中有效地学习药物原子/子结构和分子特征之间的相互作用。此外，设计了双重损耗函数和交叉抽样策略，以提高TCR的预测能力。我们表明，TCR在所有评估矩阵上（一些具有显着改进）的各种数据分裂策略下优于所有其他方法。广泛的实验表明，TCR在独立的体外实验和体内实际患者数据上显示出显着提高的概括能力。我们的研究强调了TCR的预测能力及其对癌症药物再利用和精度肿瘤治疗的潜在价值。
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鉴定新型药物靶标相互作用（DTI）是药物发现中的关键和速率限制步骤。虽然已经提出了深入学习模型来加速识别过程，但我们表明最先进的模型无法概括到新颖（即，从未见过的）结构上。我们首先揭示负责此缺点的机制，展示模型如何依赖于利用蛋白质 - 配体二分网络拓扑的捷径，而不是学习节点特征。然后，我们介绍AI-BIND，这是一个与无监督的预训练的基于网络的采样策略相结合的管道，使我们能够限制注释不平衡并改善新型蛋白质和配体的结合预测。我们通过预测具有结合亲和力的药物和天然化合物对SARS-COV-2病毒蛋白和相关的人蛋白质来说明Ai-reat的值。我们还通过自动扩展模拟和与最近的实验证据进行比较来验证这些预测。总体而言，AI-Bind提供了一种强大的高通量方法来识别药物目标组合，具有成为药物发现中强大工具的可能性。
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与靶蛋白具有高结合亲和力的药物样分子的产生仍然是药物发现中的一项困难和资源密集型任务。现有的方法主要采用强化学习，马尔可夫采样或以高斯过程为指导的深层生成模型，在生成具有高结合亲和力的分子时，通过基于计算量的物理学方法计算出的高结合亲和力。我们提出了对分子（豪华轿车）的潜在构成主义，它通过类似于Inceptionism的技术显着加速了分子的产生。豪华轿车采用序列的两个神经网络采用变异自动编码器生成的潜在空间和性质预测，从而使基于梯度的分子特性更快地基于梯度的反相比。综合实验表明，豪华轿车在基准任务上具有竞争力，并且在产生具有高结合亲和力的类似药物的化合物的新任务上，其最先进的技术表现出了最先进的技术，可针对两个蛋白质靶标达到纳摩尔范围。我们通过对绝对结合能的基于更准确的基于分子动力学的计算来证实这些基于对接的结果，并表明我们生成的类似药物的化合物之一的预测$ k_d $（结合亲和力的量度）为$ 6 \ cdot 10^ {-14} $ m针对人类雌激素受体，远远超出了典型的早期药物候选物和大多数FDA批准的药物的亲和力。代码可从https://github.com/rose-stl-lab/limo获得。
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药物目标亲和力（DTA）预测是药物发现和药物研究的重要任务。 DTA的准确预测可以极大地受益于新药的设计。随着湿实验的昂贵且耗时，DTA预测的监督数据非常有限。这严重阻碍了基于深度学习的方法的应用，这些方法需要大量的监督数据。为了应对这一挑战并提高DTA预测准确性，我们在这项工作中提出了一个具有几种简单但有效的策略的框架：（1）多任务培训策略，该策略将DTA预测和蒙版语言建模（MLM）任务采用配对的药品目标数据集； （2）一种半监督的训练方法，通过利用大规模的未配对分子和蛋白质来赋予药物和靶向代表性学习，这与以前仅利用仅利用预训练的预训练和微调方法，这些方法仅利用前培训和微调方法训练; （3）一个交叉意见模块，以增强药物和靶代表性之间的相互作用。在三个现实世界基准数据集上进行了广泛的实验：BindingDB，Davis和Kiba。结果表明，我们的框架大大优于现有方法，并实现最先进的性能，例如，$ 0.712 $ rmse在bindingdb ic $ _ {50} $测量上，比以前的最佳工作要改善了$ 5 \％。此外，关于特定药物目标结合活动，药物特征可视化和现实世界应用的案例研究证明了我们工作的巨大潜力。代码和数据在https://github.com/qizhipei/smt-dta上发布
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虽然最近在许多科学领域都变得无处不在，但对其评估的关注较少。对于分子生成模型，最先进的是孤立或与其输入有关的输出。但是，它们的生物学和功能特性（例如配体 - 靶标相互作用）尚未得到解决。在这项研究中，提出了一种新型的生物学启发的基准，用于评估分子生成模型。具体而言，设计了三个不同的参考数据集，并引入了与药物发现过程直接相关的一组指标。特别是我们提出了一个娱乐指标，将药物目标亲和力预测和分子对接应用作为评估生成产量的互补技术。虽然所有三个指标均在测试的生成模型中均表现出一致的结果，但对药物目标亲和力结合和分子对接分数进行了更详细的比较，表明单峰预测器可能会导致关于目标结合在分子水平和多模式方法的错误结论，而多模式的方法是错误的结论。因此优选。该框架的关键优点是，它通过明确关注配体 - 靶标相互作用，将先前的物理化学域知识纳入基准测试过程，从而创建了一种高效的工具，不仅用于评估分子生成型输出，而且还用于丰富富含分子生成的输出。一般而言，药物发现过程。
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促性腺营养蛋白释放激素受体（GNRH1R）是治疗子宫疾病的有前途的治疗靶标。迄今为止，在临床研究中可以使用几个GNRH1R拮抗剂，而不满足多个财产约束。为了填补这一空白，我们旨在开发一个基于学习的框架，以促进有效，有效地发现具有理想特性的新的口服小型分子药物靶向GNRH1R。在目前的工作中，首先通过充分利用已知活性化合物和靶蛋白的结构的信息，首先提出了配体和结构组合模型，即LS-Molgen，首先提出了分子生成的方法，该信息通过其出色的性能证明了这一点。比分别基于配体或结构方法。然后，进行了A中的计算机筛选，包括活性预测，ADMET评估，分子对接和FEP计算，其中约30,000个生成的新型分子被缩小到8，以进行实验合成和验证。体外和体内实验表明，其中三个表现出有效的抑制活性（化合物5 IC50 = 0.856 nm，化合物6 IC50 = 0.901 nm，化合物7 IC50 = 2.54 nm对GNRH1R，并且化合物5在基本PK属性中表现良好例如半衰期，口服生物利用度和PPB等。我们认为，提议的配体和结构组合结合的分子生成模型和整个计算机辅助工作流程可能会扩展到从头开始的类似任务或铅优化的类似任务。
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Drug development is a wide scientific field that faces many challenges these days. Among them are extremely high development costs, long development times, as well as a low number of new drugs that are approved each year. To solve these problems, new and innovate technologies are needed that make the drug discovery process of small-molecules more time and cost-efficient, and which allow to target previously undruggable target classes such as protein-protein interactions. Structure-based virtual screenings have become a leading contender in this context. In this review, we give an introduction to the foundations of structure-based virtual screenings, and survey their progress in the past few years. We outline key principles, recent success stories, new methods, available software, and promising future research directions. Virtual screenings have an enormous potential for the development of new small-molecule drugs, and are already starting to transform early-stage drug discovery.
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从理论上讲，通过引入蛋白质3D结构信息，可以改善化合物蛋白结合亲和力（CPA）中计算模型的准确性。但是，由于缺乏有效编码信息蛋白质特征的有效方法，这些模型中的大多数仍然存在低精度。主要的挑战是如何结合多模式信息，例如蛋白质的残基序列，残基原子坐标和扭转角。为了解决这个问题，我们开发了快速的进化关注和彻底的图形神经网络（featnn），以促进蛋白质3D结构信息的应用以预测CPA。具体而言，我们建立了一种新型的端到端结构，以共同嵌入扭转矩阵，离散距离矩阵以及蛋白质和提取具有深图卷积层的复合特征的序列信息。此外，引入了一种新的成对映射注意机制，以全面了解蛋白质和化合物之间的潜在相互作用信息。在CPA预测中，R2系数升高约21.33％，在CPA预测中的各种最新基准都大大优于各种最新基线。因此，壮举为高度准确的CPA预测提供了出色的方法，并促进了候选药物的高通量虚拟筛查。
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稳定性是蛋白质健康的关键成分及其通过靶向突变的修饰具有各种领域的应用，例如蛋白质工程，药物设计和有害的变体解释。在过去的几十年里，许多研究已经致力于建立新的，更有效的方法来预测预测突变对蛋白质稳定性的影响，基于人工智能（AI）的最新发展。我们讨论了在独立测试集上估计的特征，算法，计算效率和准确性。我们专注于对其局限性的关键分析，对培训集的经常性偏见，其普遍性和可解释性。我们发现预测器的准确性在15年以上左右1千卡/摩尔。我们通过讨论需要解决的挑战来达到改善性能的挑战。
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SARS-COV-2是一种积极的单链RNA基于大分子，自2022年6月以来，已导致超过630万人死亡。此外，通过封锁扰乱了全球供应链，该病毒对全球经济造成了毁灭性的破坏。为该病毒及其各种变体设计和开发药物至关重要。在本文中，我们使用了一个内部研究框架来重新利用现有的治疗剂，以找到可以治愈COVID-19的药物样生物活性分子。我们使用了从Chembl数据库中检索到的分子的Lipinski规则，以发现针对SARS冠状病毒3Cl蛋白酶的133种吸毒生物活性分子。在标准IC50的基础上，数据集分为三类活动性，无效和中间体。我们的比较分析表明，提出的额外树回收剂（ETR）集成模型改善了结果，同时相对于其他最先进的机器学习模型，可以预测化学化合物的准确生物活性。使用ADMET分析，我们确定了13个具有化学ID的新型生物活性分子187460，190743，222234，222628，222735，222769，222840，222840，222893，2255515，358279，358279，33535，363535，363535，365134 and 422688.88.88.88.88.88.88.88.88.88。 SARS-COV-2 3Cl蛋白酶。这些候选分子进一步研究了结合亲和力。为此，我们进行了分子对接和简短列出的六个具有Chembl IDS 187460、222769、225515、358279、363535和36513的生物活性分子。这些分子可以是SARS-COV-2-2。预计药物学家社区可能会使用这些有希望的化合物进行进一步的体外分析。
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