对RAS和RAF蛋白的行为与细胞膜中局部脂质环境之间关系之间的关系的了解对了解癌症形成的基础机制至关重要。在这项工作中，我们采用深度学习（DL）来学习这种关系，通过预测基于脂质膜的RAS和RAS-RAF蛋白复合物的蛋白质定位状态，该状态基于蛋白质结构域周围的脂质密度（CG），相对于脂质膜。分子动力学（MD）模拟。我们的DL模型可以预测六个蛋白质状态，总体准确性超过80％。这项工作的发现为蛋白质如何调节脂质环境提供了新的见解，这反过来又可以帮助设计新型疗法以调节与癌症发展相关的机制中的这种相互作用。

捕获复杂的生物学现象通常需要多尺度建模，在使用有限的昂贵和高保真模型的有限组件开发粗糙和廉价的模型的情况下。在这里，我们在癌症生物学的背景下考虑了这样的多尺度框架，并解决了评估使用分子动力学模型的一维统计数据开发的连续模型的描述能力的挑战。使用深度学习，我们开发了一个高度预测性的分类模型，该模型可以从连续模型中识别复杂和新兴行为。两次模拟证明了超过99.9％的精度，我们的方法证实了蛋白质特异性的“脂质指纹”的存在，即脂质的空间重排以响应感兴趣的蛋白质。通过此演示，我们的模型还提供了对连续模型的外部验证，肯定了这种多尺度建模的价值，并可以通过进一步分析这些指纹来促进新的见解。

A generalized understanding of protein dynamics is an unsolved scientific problem, the solution of which is critical to the interpretation of the structure-function relationships that govern essential biological processes. Here, we approach this problem by constructing coarse-grained molecular potentials based on artificial neural networks and grounded in statistical mechanics. For training, we build a unique dataset of unbiased all-atom molecular dynamics simulations of approximately 9 ms for twelve different proteins with multiple secondary structure arrangements. The coarse-grained models are capable of accelerating the dynamics by more than three orders of magnitude while preserving the thermodynamics of the systems. Coarse-grained simulations identify relevant structural states in the ensemble with comparable energetics to the all-atom systems. Furthermore, we show that a single coarse-grained potential can integrate all twelve proteins and can capture experimental structural features of mutated proteins. These results indicate that machine learning coarse-grained potentials could provide a feasible approach to simulate and understand protein dynamics.

在这项工作中，我们通过使用卷积神经网络，基于深度学习方法的系统提供了一种基于蛋白质数据库中包含的蛋白质描述来分类氨基酸的蛋白质链。每个蛋白质在其XML格式中的文件中的化学物理 - 几何属性中完全描述。这项工作的目的是设计一个原型的深层学习机械，用于收集和管理大量数据，并通过其应用于氨基酸序列的分类来验证。我们设想将所述方法应用于与结构性质和相似性有关的生物分子中的更通用分类问题。

预测分子系统的结构和能量特性是分子模拟的基本任务之一，并且具有化学，生物学和医学的用例。在过去的十年中，机器学习算法的出现影响了各种任务的分子模拟，包括原子系统的财产预测。在本文中，我们提出了一种新的方法，用于将从简单分子系统获得的知识转移到更复杂的知识中，并具有明显的原子和自由度。特别是，我们专注于高自由能状态的分类。我们的方法依赖于（i）分子的新型超图表，编码所有相关信息来表征构象的势能，以及（ii）新的消息传递和汇总层来处理和对此类超图结构数据进行预测。尽管问题的复杂性，但我们的结果表明，从三丙氨酸转移到DECA-丙氨酸系统的转移学习中，AUC的AUC为0.92。此外，我们表明，相同的转移学习方法可以用无监督的方式分组，在具有相似的自由能值的簇中，deca-丙氨酸的各种二级结构。我们的研究代表了一个概念证明，即可以设计用于分子系统的可靠传输学习模型，为预测生物学相关系统的结构和能量性能的未开发途径铺平道路。

从诸如蛋白质折叠或配体 - 受体结合如蛋白质 - 折叠或配体 - 受体结合等生物分子过程的长时间轨迹的低尺寸表示是基本的重要性和动力学模型，例如Markov建模，这些模型已经证明是有用的，用于描述这些系统的动力学。最近，引入了一种被称为vampnet的无监督机器学习技术，以以端到端的方式学习低维度表示和线性动态模型。 Vampnet基于Markov进程（VAMP）的变分方法，并依赖于神经网络来学习粗粒度的动态。在此贡献中，我们将Vampnet和图形神经网络组合生成端到端的框架，以从长时间的分子动力学轨迹有效地学习高级动态和亚稳态。该方法承载图形表示学习的优点，并使用图形消息传递操作来生成用于VAMPNET中使用的每个数据点以生成粗粒化表示的嵌入。这种类型的分子表示结果导致更高的分辨率和更可接定的Markov模型，而不是标准Vampnet，使得对生物分子过程更详细的动力学研究。我们的GraphVampNet方法也具有注意机制，以找到分类为不同亚稳态的重要残留物。

鉴定新型药物靶标相互作用（DTI）是药物发现中的关键和速率限制步骤。虽然已经提出了深入学习模型来加速识别过程，但我们表明最先进的模型无法概括到新颖（即，从未见过的）结构上。我们首先揭示负责此缺点的机制，展示模型如何依赖于利用蛋白质 - 配体二分网络拓扑的捷径，而不是学习节点特征。然后，我们介绍AI-BIND，这是一个与无监督的预训练的基于网络的采样策略相结合的管道，使我们能够限制注释不平衡并改善新型蛋白质和配体的结合预测。我们通过预测具有结合亲和力的药物和天然化合物对SARS-COV-2病毒蛋白和相关的人蛋白质来说明Ai-reat的值。我们还通过自动扩展模拟和与最近的实验证据进行比较来验证这些预测。总体而言，AI-Bind提供了一种强大的高通量方法来识别药物目标组合，具有成为药物发现中强大工具的可能性。

准确的蛋白质结合亲和力预测在药物设计和许多其他分子识别问题中至关重要。尽管基于机器学习技术的亲和力预测取得了许多进步，但由于蛋白质 - 配体结合取决于原子和分子的动力学，它们仍然受到限制。为此，我们策划了一个包含3,218个动态蛋白质配合物的MD数据集，并进一步开发了DynaFormer，这是一个基于图的深度学习框架。 DynaFormer可以通过考虑相互作用的各种几何特征来完全捕获动态结合规则。我们的方法显示出优于迄今报告的方法。此外，我们通过将模型与基于结构的对接整合在一起，对热休克蛋白90（HSP90）进行了虚拟筛选。我们对其他基线进行了基准测试，表明我们的方法可以鉴定具有最高实验效力的分子。我们预计大规模的MD数据集和机器学习模型将形成新的协同作用，为加速药物发现和优化提供新的途径。

由影响它们折叠并因此决定其功能和特征的氨基酸链组成，蛋白质是一类大分子，它们在主要生物过程中起着核心作用，并且是人体组织的结构，功能和调节所必需的。了解蛋白质功能对于治疗和精确医学的发展至关重要，因此可以根据可测量特征对蛋白质进行分类及其功能至关重要。实际上，从其主要结构（称为其主要结构）中对蛋白质特性的自动推断仍然是生物信息学领域中的一个重要开放问题，尤其是考虑到测序技术的最新进展和广泛的已知但未分类的蛋白质具有未知属性。在这项工作中，我们演示和比较了几个深度学习框架的性能，包括新型双向LSTM和卷积模型，这些卷积模型在蛋白质数据库（PDB）的广泛可用的测序数据合作中，结构生物信息信息技术（RCSB），RCSB），RCSB（RCSB），RCSB（RCSB）的研究合作。除了对经典的机器学习方法进行基准测试，包括K-Nearest邻居和多项式回归分类器，对实验数据进行了培训。我们的结果表明，我们的深度学习模型为经典的机器学习方法提供了卓越的性能，卷积体系结构提供了最令人印象深刻的推理性能。

在三维分子结构上运行的计算方法有可能解决生物学和化学的重要问题。特别地，深度神经网络的重视，但它们在生物分子结构域中的广泛采用受到缺乏系统性能基准或统一工具包的限制，用于与分子数据相互作用。为了解决这个问题，我们呈现Atom3D，这是一个新颖的和现有的基准数据集的集合，跨越几个密钥的生物分子。我们为这些任务中的每一个实施多种三维分子学习方法，并表明它们始终如一地提高了基于单维和二维表示的方法的性能。结构的具体选择对于性能至关重要，具有涉及复杂几何形状的任务的三维卷积网络，在需要详细位置信息的系统中表现出良好的图形网络，以及最近开发的设备越多的网络显示出显着承诺。我们的结果表明，许多分子问题符合三维分子学习的增益，并且有可能改善许多仍然过分曝光的任务。为了降低进入并促进现场进一步发展的障碍，我们还提供了一套全面的DataSet处理，模型培训和在我们的开源ATOM3D Python包中的评估工具套件。所有数据集都可以从https://www.atom3d.ai下载。

用于预测蛋白质之间的界面触点的计算方法对于药物发现，因此可以显着地推进替代方法的准确性，例如蛋白质 - 蛋白质对接，蛋白质功能分析工具和其他用于蛋白质生物信息学的计算方法。在这项工作中，我们介绍了几何变压器，一种用于旋转的新型几何不变性的曲线图变压器，用于旋转和平移 - 不变的蛋白质接口接触预测，包装在膨胀的端到端预测管道内。 Deepinteract预测伴侣特异性蛋白质界面触点（即，蛋白质残留物 - 残留物接触）给出了两种蛋白质的3D三级结构作为输入。在严格的基准测试中，深入的蛋白质复杂目标来自第13和第14次CASP-CAPRI实验以及对接基准5，实现14％和1.1％顶部L / 5精度（L：蛋白质单位的长度） ， 分别。在这样做的情况下，使用几何变压器作为其基于图形的骨干，除了与深度兼容的其他图形的神经网络骨架之外，还优于接口接触预测的现有方法，从而验证了几何变压器学习丰富关系的有效性用于3D蛋白质结构下游任务的-Geometric特征。

粗粒（CG）分子模拟已成为研究全原子模拟无法访问的时间和长度尺度上分子过程的标准工具。参数化CG力场以匹配全原子模拟，主要依赖于力匹配或相对熵最小化，这些熵最小化分别需要来自具有全原子或CG分辨率的昂贵模拟中的许多样本。在这里，我们提出了流量匹配，这是一种针对CG力场的新训练方法，它通过利用正常流量（一种生成的深度学习方法）来结合两种方法的优势。流量匹配首先训练标准化流程以表示CG概率密度，这等同于最小化相对熵而无需迭代CG模拟。随后，该流量根据学习分布生成样品和力，以通过力匹配来训练所需的CG能量模型。即使不需要全部原子模拟的力，流程匹配就数据效率的数量级优于经典力匹配，并产生CG模型，可以捕获小蛋白质的折叠和展开过渡。

蛋白质RNA相互作用对各种细胞活性至关重要。已经开发出实验和计算技术来研究相互作用。由于先前数据库的限制，尤其是缺乏蛋白质结构数据，大多数现有的计算方法严重依赖于序列数据，只有一小部分使用结构信息。最近，alphafold彻底改变了整个蛋白质和生物领域。可预应学，在即将到来的年份，也将显着促进蛋白质-RNA相互作用预测。在这项工作中，我们对该字段进行了彻底的审查，调查绑定站点和绑定偏好预测问题，并覆盖常用的数据集，功能和模型。我们还指出了这一领域的潜在挑战和机遇。本调查总结了过去的RBP-RNA互动领域的发展，并预见到了alphafold时代未来的发展。

蛋白质 - 配体相互作用（PLIS）是生化研究的基础，其鉴定对于估计合理治疗设计的生物物理和生化特性至关重要。目前，这些特性的实验表征是最准确的方法，然而，这是非常耗时和劳动密集型的。在这种情况下已经开发了许多计算方法，但大多数现有PLI预测大量取决于2D蛋白质序列数据。在这里，我们提出了一种新颖的并行图形神经网络（GNN），以集成PLI预测的知识表示和推理，以便通过专家知识引导的深度学习，并通过3D结构数据通知。我们开发了两个不同的GNN架构，GNNF是采用不同特种的基础实现，以增强域名认识，而GNNP是一种新颖的实现，可以预测未经分子间相互作用的先验知识。综合评价证明，GNN可以成功地捕获配体和蛋白质3D结构之间的二元相互作用，对于GNNF的测试精度和0.958，用于预测蛋白质 - 配体络合物的活性。这些模型进一步适用于回归任务以预测实验结合亲和力，PIC50对于药物效力和功效至关重要。我们在实验亲和力上达到0.66和0.65的Pearson相关系数，分别在PIC50和GNNP上进行0.50和0.51，优于基于2D序列的模型。我们的方法可以作为可解释和解释的人工智能（AI）工具，用于预测活动，效力和铅候选的生物物理性质。为此，我们通过筛选大型复合库并将我们的预测与实验测量数据进行比较来展示GNNP对SARS-COV-2蛋白靶标的实用性。

Neoplasms (NPs) and neurological diseases and disorders (NDDs) are amongst the major classes of diseases underlying deaths of a disproportionate number of people worldwide. To determine if there exist some distinctive features in the local wiring patterns of protein interactions emerging at the onset of a disease belonging to either of these two classes, we examined 112 and 175 protein interaction networks belonging to NPs and NDDs, respectively. Orbit usage profiles (OUPs) for each of these networks were enumerated by investigating the networks' local topology. 56 non-redundant OUPs (nrOUPs) were derived and used as network features for classification between these two disease classes. Four machine learning classifiers, namely, k-nearest neighbour (KNN), support vector machine (SVM), deep neural network (DNN), random forest (RF) were trained on these data. DNN obtained the greatest average AUPRC (0.988) among these classifiers. DNNs developed on node2vec and the proposed nrOUPs embeddings were compared using 5-fold cross validation on the basis of average values of the six of performance measures, viz., AUPRC, Accuracy, Sensitivity, Specificity, Precision and MCC. It was found that nrOUPs based classifier performed better in all of these six performance measures.

在这项工作中，我们开始使用深入学习方法来找到对蛋白质结构进行分类的方法。我们的人工智能已经训练，以识别从蛋白质数据库（PDB）数据库外推的复杂的生物分子结构，并将其被重新处理为图像;为此目的，已经使用预先训练的卷积神经网络进行了各种测试，例如InceptionResnetv2或Inceptionv3，以便从这些图像中提取有效的特征并正确对分子进行分类。因此，将产生对各种网络的性能的比较分析。

生物医学网络是与疾病网络的蛋白质相互作用的普遍描述符，从蛋白质相互作用，一直到医疗保健系统和科学知识。随着代表学习提供强大的预测和洞察的显着成功，我们目睹了表现形式学习技术的快速扩展，进入了这些网络的建模，分析和学习。在这篇综述中，我们提出了一个观察到生物学和医学中的网络长期原则 - 而在机器学习研究中经常出口 - 可以为代表学习提供概念基础，解释其当前的成功和限制，并告知未来进步。我们综合了一系列算法方法，即在其核心利用图形拓扑到将网络嵌入到紧凑的向量空间中，并捕获表示陈述学习证明有用的方式的广度。深远的影响包括鉴定复杂性状的变异性，单细胞的异心行为及其对健康的影响，协助患者的诊断和治疗以及制定安全有效的药物。

Geometric deep learning has recently achieved great success in non-Euclidean domains, and learning on 3D structures of large biomolecules is emerging as a distinct research area. However, its efficacy is largely constrained due to the limited quantity of structural data. Meanwhile, protein language models trained on substantial 1D sequences have shown burgeoning capabilities with scale in a broad range of applications. Nevertheless, no preceding studies consider combining these different protein modalities to promote the representation power of geometric neural networks. To address this gap, we make the foremost step to integrate the knowledge learned by well-trained protein language models into several state-of-the-art geometric networks. Experiments are evaluated on a variety of protein representation learning benchmarks, including protein-protein interface prediction, model quality assessment, protein-protein rigid-body docking, and binding affinity prediction, leading to an overall improvement of 20% over baselines and the new state-of-the-art performance. Strong evidence indicates that the incorporation of protein language models' knowledge enhances geometric networks' capacity by a significant margin and can be generalized to complex tasks.

蛋白质功能预测的最新进展利用了基于图的深度学习方法，以将蛋白质的结构和拓扑特征与其分子功能相关联。然而，体内蛋白质不是静态的，而是为功能目的改变构象的动态分子。在这里，我们通过在动态相关的残基对之间连接边缘，将正常模式分析应用于天然蛋白质构象和增强蛋白图。在Multilabel函数分类任务中，我们的方法基于此动态信息表示，演示了出色的性能增益。提出的图形神经网络（Prodar）提高了残基级注释的可解释性和普遍性，并鲁棒反映了蛋白质中的结构细微差别。我们通过比较HMTH1，硝基酚蛋白和SARS-COV-2受体结合结构域的类激活图来阐明图表中动态信息的重要性。我们的模型成功地学习了蛋白质的动态指纹，并指出了功能影响的残基，具有广泛的生物技术和药物应用的巨大潜力。

We consider the prediction of interfaces between proteins, a challenging problem with important applications in drug discovery and design, and examine the performance of existing and newly proposed spatial graph convolution operators for this task. By performing convolution over a local neighborhood of a node of interest, we are able to stack multiple layers of convolution and learn effective latent representations that integrate information across the graph that represent the three dimensional structure of a protein of interest. An architecture that combines the learned features across pairs of proteins is then used to classify pairs of amino acid residues as part of an interface or not. In our experiments, several graph convolution operators yielded accuracy that is better than the state-of-the-art SVM method in this task. † denotes equal contribution 31st Conference on Neural Information Processing Systems (NIPS 2017), Long Beach, CA, USA.