短单链RNA和DNA序列（适体）的逆设计是找到满足一组所需标准的序列的任务。相关标准可能是特定折叠基序的存在，与分子配体，传感属性等结合。适体设计的大多数实用方法都使用高通量实验（例如SELEX）和SELEX）和然后，仅通过对经验发现的候选人引入较小的修改来优化性能。具有所需特性但在化学成分上截然不同的序列将为搜索空间增加多样性，并促进发现有用的核酸适体。需要系统的多元化协议。在这里，我们建议使用一种无监督的机器学习模型，称为Potts模型，以发现具有可控序列多样性的新的有用序列。我们首先使用最大熵原理训练POTTS模型，这是一组由公共特征统一的经验鉴定的序列。为了生成具有可控多样性程度的新候选序列，我们利用了模型的光谱特征：能量带隙分离序列，与训练集相似，与训练集相似。通过控制采样的POTTS能量范围，我们生成的序列与训练集不同，但仍然可能具有编码功能。为了证明性能，我们将方法应用于设计不同的序列池，该序列具有30-MER RNA和DNA适体中指定的二级结构基序。
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最近，自我监督的神经语言模型最近已应用于生物序列数据，进步的结构，功能和突变效应预测。一些蛋白质语言模型，包括MSA变压器和Alphafold的Evoformer，将进化相关蛋白的多个序列比对作为输入。 MSA Transformer的行专注的简单组合导致了最新的无监督结构接触预测。我们证明，MSA变压器柱浓度的简单和通用组合与MSA中序列之间的锤距距离密切相关。因此，基于MSA的语言模型编码详细的系统发育关系。我们进一步表明，这些模型可以将编码功能和结构约束的共同进化信号与反映历史意义的系统发育相关性分开。为了评估这一点，我们从POTTS模型中生成了在天然MSA训练的POTTS模型的合成MSA。我们发现，当使用MSA变压器与推断的POTTS模型时，无监督的接触预测对系统发育噪声的弹性更大。
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虽然最近在许多科学领域都变得无处不在，但对其评估的关注较少。对于分子生成模型，最先进的是孤立或与其输入有关的输出。但是，它们的生物学和功能特性（例如配体 - 靶标相互作用）尚未得到解决。在这项研究中，提出了一种新型的生物学启发的基准，用于评估分子生成模型。具体而言，设计了三个不同的参考数据集，并引入了与药物发现过程直接相关的一组指标。特别是我们提出了一个娱乐指标，将药物目标亲和力预测和分子对接应用作为评估生成产量的互补技术。虽然所有三个指标均在测试的生成模型中均表现出一致的结果，但对药物目标亲和力结合和分子对接分数进行了更详细的比较，表明单峰预测器可能会导致关于目标结合在分子水平和多模式方法的错误结论，而多模式的方法是错误的结论。因此优选。该框架的关键优点是，它通过明确关注配体 - 靶标相互作用，将先前的物理化学域知识纳入基准测试过程，从而创建了一种高效的工具，不仅用于评估分子生成型输出，而且还用于丰富富含分子生成的输出。一般而言，药物发现过程。
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准确的蛋白质结合亲和力预测在药物设计和许多其他分子识别问题中至关重要。尽管基于机器学习技术的亲和力预测取得了许多进步，但由于蛋白质 - 配体结合取决于原子和分子的动力学，它们仍然受到限制。为此，我们策划了一个包含3,218个动态蛋白质配合物的MD数据集，并进一步开发了DynaFormer，这是一个基于图的深度学习框架。 DynaFormer可以通过考虑相互作用的各种几何特征来完全捕获动态结合规则。我们的方法显示出优于迄今报告的方法。此外，我们通过将模型与基于结构的对接整合在一起，对热休克蛋白90（HSP90）进行了虚拟筛选。我们对其他基线进行了基准测试，表明我们的方法可以鉴定具有最高实验效力的分子。我们预计大规模的MD数据集和机器学习模型将形成新的协同作用，为加速药物发现和优化提供新的途径。
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在三维分子结构上运行的计算方法有可能解决生物学和化学的重要问题。特别地，深度神经网络的重视，但它们在生物分子结构域中的广泛采用受到缺乏系统性能基准或统一工具包的限制，用于与分子数据相互作用。为了解决这个问题，我们呈现Atom3D，这是一个新颖的和现有的基准数据集的集合，跨越几个密钥的生物分子。我们为这些任务中的每一个实施多种三维分子学习方法，并表明它们始终如一地提高了基于单维和二维表示的方法的性能。结构的具体选择对于性能至关重要，具有涉及复杂几何形状的任务的三维卷积网络，在需要详细位置信息的系统中表现出良好的图形网络，以及最近开发的设备越多的网络显示出显着承诺。我们的结果表明，许多分子问题符合三维分子学习的增益，并且有可能改善许多仍然过分曝光的任务。为了降低进入并促进现场进一步发展的障碍，我们还提供了一套全面的DataSet处理，模型培训和在我们的开源ATOM3D Python包中的评估工具套件。所有数据集都可以从https://www.atom3d.ai下载。
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无监督的机器学习的目的是删除复杂的高维数据的表示形式，从而解释数据中的重要潜在因素以及操纵它们以生成具有理想功能的新数据。这些方法通常依赖于对抗方案，在该方案中，对代表进行调整以避免歧视者能够重建特定的数据信息（标签）。我们提出了一种简单，有效的方法，即在无需培训对抗歧视器的情况下解开表示形式，并将我们的方法应用于受限的玻尔兹曼机器（RBM），这是最简单的基于代表的生成模型之一。我们的方法依赖于在训练过程中引入对权重的足够约束，这使我们能够将有关标签的信息集中在一小部分潜在变量上。该方法的有效性在MNIST数据集，二维ISING模型和蛋白质家族的分类法上说明了。此外，我们还展示了我们的框架如何从数据的对数模型中计算成本，与其表示形式的删除相关。
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与靶蛋白具有高结合亲和力的药物样分子的产生仍然是药物发现中的一项困难和资源密集型任务。现有的方法主要采用强化学习，马尔可夫采样或以高斯过程为指导的深层生成模型，在生成具有高结合亲和力的分子时，通过基于计算量的物理学方法计算出的高结合亲和力。我们提出了对分子（豪华轿车）的潜在构成主义，它通过类似于Inceptionism的技术显着加速了分子的产生。豪华轿车采用序列的两个神经网络采用变异自动编码器生成的潜在空间和性质预测，从而使基于梯度的分子特性更快地基于梯度的反相比。综合实验表明，豪华轿车在基准任务上具有竞争力，并且在产生具有高结合亲和力的类似药物的化合物的新任务上，其最先进的技术表现出了最先进的技术，可针对两个蛋白质靶标达到纳摩尔范围。我们通过对绝对结合能的基于更准确的基于分子动力学的计算来证实这些基于对接的结果，并表明我们生成的类似药物的化合物之一的预测$ k_d $（结合亲和力的量度）为$ 6 \ cdot 10^ {-14} $ m针对人类雌激素受体，远远超出了典型的早期药物候选物和大多数FDA批准的药物的亲和力。代码可从https://github.com/rose-stl-lab/limo获得。
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由于控制结构特性关系的分子间相互作用的微妙平衡，预测由分子构建块形成的晶体结构的稳定性是一个高度非平凡的科学问题。一种特别活跃和富有成果的方法涉及对相互作用的化学部分的不同组合进行分类，因为了解不同相互作用的相对能量可以使分子晶体的设计和微调其稳定性。尽管这通常是基于对已知晶体结构中最常见的基序的经验观察进行的，但我们建议采用有监督和无监督的机器学习技术的组合来自动化分子构建块的广泛库。我们介绍了一个针对有机晶体的结合能量预测的结构描述符，并利用以原子为中心的性质来获得对不同化学基团对晶体晶格能量的贡献的数据驱动评估。然后，我们使用结构 - 能量景观的低维表示来解释该库，并讨论可以从本分析中提取的见解的选定示例，从而提供了一个完整的数据库来指导分子材料的设计。
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通过生成模型生成具有特定化学和生物学特性的新分子已成为药物发现的有希望的方向。但是，现有的方法需要大型数据集进行广泛的培训/微调，在现实世界中通常无法使用。在这项工作中，我们提出了一个新的基于检索的框架，用于可控分子生成。我们使用一系列的示例分子，即（部分）满足设计标准的分子，以引导预先训练的生成模型转向满足给定设计标准的合成分子。我们设计了一种检索机制，该机制将示例分子与输入分子融合在一起，该分子受到一个新的自我监督目标训练，该目标可以预测输入分子的最近邻居。我们还提出了一个迭代改进过程，以动态更新生成的分子和检索数据库，以更好地泛化。我们的方法不可知生成模型，不需要特定于任务的微调。关于从简单设计标准到设计与SARS-COV-2主蛋白酶结合的铅化合物的具有挑战性的现实世界情景的各种任务，我们证明了我们的方法外推出了远远超出检索数据库，并且比检索数据库更高，并且比更高的性能和更广泛的适用性以前的方法。
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受生物学最复杂的计算机的启发，大脑，神经网络构成了计算原理的深刻重新重新制定。值得注意的是，在活细胞内部的信息处理分子系统（例如信号转导级联和遗传调节网络）内，在信息处理的分子系统中也出现了类似的高维，高度相关的计算体系结构。在其他物理和化学过程中，即使表面上扮演非信息处理的角色，例如蛋白质合成，代谢或结构自组装等表面上，神经形态集体模式是否会更广泛地发现。在这里，我们检查了多组分结构自组装过程中的成核，表明可以以类似于神经网络计算的方式对高维浓度模式进行区分和分类。具体而言，我们设计了一组917个DNA瓷砖，可以以三种替代方式自组装，从而使竞争成核敏感地取决于三个结构中高分化瓷砖共定位的程度。该系统经过训练，以将18个灰度30 x 30像素图像分为三类。在150小时的退火过程中和之后，在实验上，荧光和原子力显微镜监测确定所有训练有素的图像均正确分类，而一组图像变化集探测了结果的鲁棒性。尽管与先前的生化神经网络相比缓慢，但我们的方法令人惊讶地紧凑，健壮且可扩展。这种成功表明，无处不在的物理现象（例如成核）在将高维多分量系统缩放时可能具有强大的信息处理能力。
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在药物发现中，具有所需生物活性的新分子的合理设计是一项至关重要但具有挑战性的任务，尤其是在治疗新的靶家庭或研究靶标时。在这里，我们提出了PGMG，这是一种用于生物活化分子产生的药效团的深度学习方法。PGMG通过药理的指导提供了一种灵活的策略，以使用训练有素的变异自动编码器在各种情况下生成具有结构多样性的生物活性分子。我们表明，PGMG可以在给定药效团模型的情况下生成匹配的分子，同时保持高度的有效性，独特性和新颖性。在案例研究中，我们证明了PGMG在基于配体和基于结构的药物从头设计以及铅优化方案中生成生物活性分子的应用。总体而言，PGMG的灵活性和有效性使其成为加速药物发现过程的有用工具。
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最近，基于深度神经网络（DNN）的药物 - 目标相互作用（DTI）模型以高精度突出显示，具有实惠的计算成本。然而，模型在硅药物发现的实践中仍然是一个具有挑战性的问题。我们提出了两项关键策略，以提高DTI模型的概括。首先是通过用神经网络参数化的物理通知方程来预测原子原子对相互作用，并提供蛋白质 - 配体复合物作为其总和的总结合亲和力。通过增强更广泛的绑定姿势和配体来培训数据，我们进一步改善了模型泛化。我们验证了我们的模型，PIGNET，在评分职能（CASF）2016的比较评估中，展示了比以前的方法更优于对接和筛选力。我们的物理信息策略还通过可视化配体副结构的贡献来解释预测的亲和力，为进一步配体优化提供了见解。
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数据驱动的预测方法可以有效，准确地将蛋白质序列转化为生物活性结构，对于科学研究和治疗发展非常有价值。使用共同进化信息确定准确的折叠格局是现代蛋白质结构预测方法的成功基础。作为最新的状态，AlphaFold2显着提高了准确性，而无需进行明确的共同进化分析。然而，其性能仍然显示出对可用序列同源物的强烈依赖。我们研究了这种依赖性的原因，并提出了一种元生成模型Evogen，以弥补较差的MSA靶标的Alphafold2的表现不佳。 Evogen使我们能够通过降低搜索的MSA或生成虚拟MSA来操纵折叠景观，并帮助Alphafold2在低数据表方面准确地折叠，甚至通过单序预测来实现令人鼓舞的性能。能够用很少的MSA做出准确的预测，不仅可以更好地概括为孤儿序列的Alphafold2，而且使其在高通量应用程序中的使用民主化。此外，Evogen与AlphaFold2结合产生了一种概率结构生成方法，该方法可以探索蛋白质序列的替代构象，并且序列生成的任务意识可区分算法将使包括蛋白质设计在内的其他相关任务受益。
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基于注意的蛋白质序列训练的基于注意力的模型在分类和与人工智能驱动的蛋白质设计相关的分类和生成任务方面取得了令人难以置信的成功。但是，我们对非常大规模的模型和数据在有效的蛋白质模型开发中发挥作用。我们介绍了一套名为progen2的蛋白质语言模型的套件，该模型最高为6.4b参数，并在从基因组，宏基因组和免疫曲目数据库中绘制的不同序列数据集上进行了培训。 GEECEN2模型在捕获观察到的进化序列的分布，生成新型的可行序列并预测蛋白质适应性的情况下显示出最先进的性能，而无需额外的芬特。随着蛋白质序列的大型大小和原始数量继续变得更加广泛，我们的结果表明，越来越多的重点需要放在提供给蛋白质序列模型的数据分布上。我们在https://github.com/salesforce/progen上发布了PECEN2模型和代码。
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计算催化和机器学习社区在开发用于催化剂发现和设计的机器学习模型方面取得了长足的进步。然而，跨越催化的化学空间的一般机器学习潜力仍然无法触及。一个重大障碍是在广泛的材料中获得访问培训数据的访问。缺乏数据的一类重要材料是氧化物，它抑制模型无法更广泛地研究氧气进化反应和氧化物电催化。为了解决这个问题，我们开发了开放的催化剂2022（OC22）数据集，包括62,521个密度功能理论（DFT）放松（〜9,884,504个单点计算），遍及一系列氧化物材料，覆盖范围，覆盖率和吸附物（ *H， *o， *o， *o， *o， *o， * n， *c， *ooh， *oh， *oh2， *o2， *co）。我们定义广义任务，以预测催化过程中适用的总系统能量，发展几个图神经网络的基线性能（Schnet，Dimenet ++，Forcenet，Spinconv，Painn，Painn，Gemnet-DT，Gemnet-DT，Gemnet-OC），并提供预先定义的数据集分割以建立明确的基准，以实现未来的努力。对于所有任务，我们研究组合数据集是否会带来更好的结果，即使它们包含不同的材料或吸附物。具体而言，我们在Open Catalyst 2020（OC20）数据集和OC22上共同训练模型，或OC22上的微调OC20型号。在最一般的任务中，Gemnet-OC看到通过微调来提高了约32％的能量预测，通过联合训练的力预测提高了约9％。令人惊讶的是，OC20和较小的OC22数据集的联合培训也将OC20的总能量预测提高了约19％。数据集和基线模型是开源的，公众排行榜将遵循，以鼓励社区的持续发展，以了解总能源任务和数据。
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Predicting the physical interaction of proteins is a cornerstone problem in computational biology. New classes of learning-based algorithms are actively being developed, and are typically trained end-to-end on protein complex structures extracted from the Protein Data Bank. These training datasets tend to be large and difficult to use for prototyping and, unlike image or natural language datasets, they are not easily interpretable by non-experts. We present Dock2D-IP and Dock2D-IF, two "toy" datasets that can be used to select algorithms predicting protein-protein interactions$\unicode{x2014}$or any other type of molecular interactions. Using two-dimensional shapes as input, each example from Dock2D-IP ("interaction pose") describes the interaction pose of two shapes known to interact and each example from Dock2D-IF ("interaction fact") describes whether two shapes form a stable complex or not. We propose a number of baseline solutions to the problem and show that the same underlying energy function can be learned either by solving the interaction pose task (formulated as an energy-minimization "docking" problem) or the fact-of-interaction task (formulated as a binding free energy estimation problem).
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本文是关于从一系列动作中学习用于生成对象（如分子图）的随机策略的问题，使得生成对象的概率与该对象的给定的正奖励成比例。虽然标准返回最大化往往会收敛到单个返回最大化序列，但是有些情况我们希望在其中进行不同的高回报解决方案。例如，在可能的情况下，在黑盒功能优化中出现，每次都有很大的批次查询，其中批次应该多样化，例如，在新分子的设计中。人们还可以将其视为大致将能量函数转换为生成分布的问题。虽然MCMC方法可以实现这一点，但它们很昂贵，通常只执行本地探索。相反，培训生成政策在培训期间摊销搜索成本，并产生快速生成。使用时间差异学习的见解，基于生成过程作为流量网络的视图，提出Gflownet，使得可以处理不同轨迹可以产生相同的最终状态的棘手的情况，例如，有许多方法是顺序添加原子以产生一些分子图。我们将一组轨迹作为流程铸造并将流动一致性方程转换为学习目标，类似于钟人方程的铸造成时间差异方法。我们证明，拟议目标的任何全球最低限度都会产生一种从所需分布中采样的策略，并展示了Gflownet在一个简单的领域的提高性能和多样性，其中有许多模式到奖励功能以及分子合成任务。
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在2015年和2019年之间，地平线的成员2020年资助的创新培训网络名为“Amva4newphysics”，研究了高能量物理问题的先进多变量分析方法和统计学习工具的定制和应用，并开发了完全新的。其中许多方法已成功地用于提高Cern大型Hadron撞机的地图集和CMS实验所执行的数据分析的敏感性;其他几个人，仍然在测试阶段，承诺进一步提高基本物理参数测量的精确度以及新现象的搜索范围。在本文中，在研究和开发的那些中，最相关的新工具以及对其性能的评估。
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鉴定新型药物靶标相互作用（DTI）是药物发现中的关键和速率限制步骤。虽然已经提出了深入学习模型来加速识别过程，但我们表明最先进的模型无法概括到新颖（即，从未见过的）结构上。我们首先揭示负责此缺点的机制，展示模型如何依赖于利用蛋白质 - 配体二分网络拓扑的捷径，而不是学习节点特征。然后，我们介绍AI-BIND，这是一个与无监督的预训练的基于网络的采样策略相结合的管道，使我们能够限制注释不平衡并改善新型蛋白质和配体的结合预测。我们通过预测具有结合亲和力的药物和天然化合物对SARS-COV-2病毒蛋白和相关的人蛋白质来说明Ai-reat的值。我们还通过自动扩展模拟和与最近的实验证据进行比较来验证这些预测。总体而言，AI-Bind提供了一种强大的高通量方法来识别药物目标组合，具有成为药物发现中强大工具的可能性。
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蛋白质 - 配体相互作用（PLIS）是生化研究的基础，其鉴定对于估计合理治疗设计的生物物理和生化特性至关重要。目前，这些特性的实验表征是最准确的方法，然而，这是非常耗时和劳动密集型的。在这种情况下已经开发了许多计算方法，但大多数现有PLI预测大量取决于2D蛋白质序列数据。在这里，我们提出了一种新颖的并行图形神经网络（GNN），以集成PLI预测的知识表示和推理，以便通过专家知识引导的深度学习，并通过3D结构数据通知。我们开发了两个不同的GNN架构，GNNF是采用不同特种的基础实现，以增强域名认识，而GNNP是一种新颖的实现，可以预测未经分子间相互作用的先验知识。综合评价证明，GNN可以成功地捕获配体和蛋白质3D结构之间的二元相互作用，对于GNNF的测试精度和0.958，用于预测蛋白质 - 配体络合物的活性。这些模型进一步适用于回归任务以预测实验结合亲和力，PIC50对于药物效力和功效至关重要。我们在实验亲和力上达到0.66和0.65的Pearson相关系数，分别在PIC50和GNNP上进行0.50和0.51，优于基于2D序列的模型。我们的方法可以作为可解释和解释的人工智能（AI）工具，用于预测活动，效力和铅候选的生物物理性质。为此，我们通过筛选大型复合库并将我们的预测与实验测量数据进行比较来展示GNNP对SARS-COV-2蛋白靶标的实用性。
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