人白细胞抗原（HLA）是人类免疫领域的重要分子家族，它通过向T细胞呈现肽来识别外国威胁并触发免疫反应。近年来，诱导特定免疫反应的肿瘤疫苗的合成已成为癌症治疗的最前沿。对肽和HLA之间的结合模式进行计算建模可以极大地加速肿瘤疫苗的发展。但是，大多数预测方法的性能非常有限，他们无法完全利用对现有生物学知识作为建模的基础的分析。在本文中，我们提出了HLA分子肽结合预测的TripHlapan，这是一种新型的PAN特异性预测模型。 Triphlapan通过整合三重编码矩阵，BIGRU +注意模型和转移学习策略来表现强大的预测能力。全面的评估证明了Triphlapan在不同测试环境中预测HLA-I和HLA-II肽结合的有效性。最新数据集进一步证明了HLA-I的预测能力。此外，我们表明Triphlapan在黑色素瘤患者的样本中具有强大的结合重构能力。总之，Triphlapan是预测HLA-I和HLA-II分子肽与肿瘤疫苗合成的强大工具。

蛋白质RNA相互作用对各种细胞活性至关重要。已经开发出实验和计算技术来研究相互作用。由于先前数据库的限制，尤其是缺乏蛋白质结构数据，大多数现有的计算方法严重依赖于序列数据，只有一小部分使用结构信息。最近，alphafold彻底改变了整个蛋白质和生物领域。可预应学，在即将到来的年份，也将显着促进蛋白质-RNA相互作用预测。在这项工作中，我们对该字段进行了彻底的审查，调查绑定站点和绑定偏好预测问题，并覆盖常用的数据集，功能和模型。我们还指出了这一领域的潜在挑战和机遇。本调查总结了过去的RBP-RNA互动领域的发展，并预见到了alphafold时代未来的发展。

鉴定新型药物靶标相互作用（DTI）是药物发现中的关键和速率限制步骤。虽然已经提出了深入学习模型来加速识别过程，但我们表明最先进的模型无法概括到新颖（即，从未见过的）结构上。我们首先揭示负责此缺点的机制，展示模型如何依赖于利用蛋白质 - 配体二分网络拓扑的捷径，而不是学习节点特征。然后，我们介绍AI-BIND，这是一个与无监督的预训练的基于网络的采样策略相结合的管道，使我们能够限制注释不平衡并改善新型蛋白质和配体的结合预测。我们通过预测具有结合亲和力的药物和天然化合物对SARS-COV-2病毒蛋白和相关的人蛋白质来说明Ai-reat的值。我们还通过自动扩展模拟和与最近的实验证据进行比较来验证这些预测。总体而言，AI-Bind提供了一种强大的高通量方法来识别药物目标组合，具有成为药物发现中强大工具的可能性。

作为药物开发的必要过程，找到可以选择性地与特定蛋白质结合的药物化合物是高度挑战性和昂贵的。代表药物目标相互作用（DTI）强度的药物目标亲和力（DTA）在过去十年中在DTI预测任务中发挥了重要作用。尽管已将深度学习应用于与DTA相关的研究，但现有的解决方案忽略了分子亚结构之间的基本相关性，在分子代表学习药物化合物分子/蛋白质靶标之间。此外，传统方法缺乏DTA预测过程的解释性。这导致缺少分子间相互作用的特征信息，从而影响预测性能。因此，本文提出了一种使用交互式学习和自动编码器机制的DTA预测方法。提出的模型增强了通过药物/蛋白质分子表示学习模块捕获单个分子序列的特征信息的相应能力，并通过交互式信息学习模块补充了分子序列对之间的信息相互作用。 DTA值预测模块融合了药物目标对相互作用信息，以输出DTA的预测值。此外，从理论上讲，本文提出的方法最大化了DTA预测模型联合分布的证据下限（ELBO），从而增强了实际值和预测值之间概率分布的一致性。实验结果证实了相互变压器 - 药物目标亲和力（MT-DTA）的性能比其他比较方法更好。

蛋白质 - 配体相互作用（PLIS）是生化研究的基础，其鉴定对于估计合理治疗设计的生物物理和生化特性至关重要。目前，这些特性的实验表征是最准确的方法，然而，这是非常耗时和劳动密集型的。在这种情况下已经开发了许多计算方法，但大多数现有PLI预测大量取决于2D蛋白质序列数据。在这里，我们提出了一种新颖的并行图形神经网络（GNN），以集成PLI预测的知识表示和推理，以便通过专家知识引导的深度学习，并通过3D结构数据通知。我们开发了两个不同的GNN架构，GNNF是采用不同特种的基础实现，以增强域名认识，而GNNP是一种新颖的实现，可以预测未经分子间相互作用的先验知识。综合评价证明，GNN可以成功地捕获配体和蛋白质3D结构之间的二元相互作用，对于GNNF的测试精度和0.958，用于预测蛋白质 - 配体络合物的活性。这些模型进一步适用于回归任务以预测实验结合亲和力，PIC50对于药物效力和功效至关重要。我们在实验亲和力上达到0.66和0.65的Pearson相关系数，分别在PIC50和GNNP上进行0.50和0.51，优于基于2D序列的模型。我们的方法可以作为可解释和解释的人工智能（AI）工具，用于预测活动，效力和铅候选的生物物理性质。为此，我们通过筛选大型复合库并将我们的预测与实验测量数据进行比较来展示GNNP对SARS-COV-2蛋白靶标的实用性。

在三维分子结构上运行的计算方法有可能解决生物学和化学的重要问题。特别地，深度神经网络的重视，但它们在生物分子结构域中的广泛采用受到缺乏系统性能基准或统一工具包的限制，用于与分子数据相互作用。为了解决这个问题，我们呈现Atom3D，这是一个新颖的和现有的基准数据集的集合，跨越几个密钥的生物分子。我们为这些任务中的每一个实施多种三维分子学习方法，并表明它们始终如一地提高了基于单维和二维表示的方法的性能。结构的具体选择对于性能至关重要，具有涉及复杂几何形状的任务的三维卷积网络，在需要详细位置信息的系统中表现出良好的图形网络，以及最近开发的设备越多的网络显示出显着承诺。我们的结果表明，许多分子问题符合三维分子学习的增益，并且有可能改善许多仍然过分曝光的任务。为了降低进入并促进现场进一步发展的障碍，我们还提供了一套全面的DataSet处理，模型培训和在我们的开源ATOM3D Python包中的评估工具套件。所有数据集都可以从https://www.atom3d.ai下载。

虽然最近在许多科学领域都变得无处不在，但对其评估的关注较少。对于分子生成模型，最先进的是孤立或与其输入有关的输出。但是，它们的生物学和功能特性（例如配体 - 靶标相互作用）尚未得到解决。在这项研究中，提出了一种新型的生物学启发的基准，用于评估分子生成模型。具体而言，设计了三个不同的参考数据集，并引入了与药物发现过程直接相关的一组指标。特别是我们提出了一个娱乐指标，将药物目标亲和力预测和分子对接应用作为评估生成产量的互补技术。虽然所有三个指标均在测试的生成模型中均表现出一致的结果，但对药物目标亲和力结合和分子对接分数进行了更详细的比较，表明单峰预测器可能会导致关于目标结合在分子水平和多模式方法的错误结论，而多模式的方法是错误的结论。因此优选。该框架的关键优点是，它通过明确关注配体 - 靶标相互作用，将先前的物理化学域知识纳入基准测试过程，从而创建了一种高效的工具，不仅用于评估分子生成型输出，而且还用于丰富富含分子生成的输出。一般而言，药物发现过程。

预测药物目标相互作用是药物发现的关键。最近基于深度学习的方法显示出令人鼓舞的表现，但仍有两个挑战：（i）如何明确建模并学习药物与目标之间的局部互动，以更好地预测和解释； （ii）如何从不同分布的新型药物目标对上概括预测性能。在这项工作中，我们提出了Dugban，这是一个深层双线性注意网络（BAN）框架，并适应了域的适应性，以明确学习药物与目标之间的配对局部相互作用，并适应了分布数据外的数据。 Dugban在药物分子图和靶蛋白序列上进行预测的作品，有条件结构域对抗性学习，以使跨不同分布的学习相互作用表示，以更好地对新型药物目标对进行更好的概括。在内域和跨域设置下，在三个基准数据集上进行的实验表明，对于五个最先进的基准，Dugban取得了最佳的总体表现。此外，可视化学习的双线性注意图图提供了可解释的见解，从预测结果中提供了可解释的见解。

深度生成模型吸引了具有所需特性的分子设计的极大关注。大多数现有模型通过顺序添加原子来产生分子。这通常会使产生的分子与目标性能和低合成可接近性较少。诸如官能团的分子片段与分子性质和合成可接近的比原子更密切相关。在此，我们提出了一种基于片段的分子发生模型，其通过顺序向任何给定的起始分子依次向任何给定的起始分子添加分子片段来设计具有靶性质的新分子。我们模型的一个关键特征是属性控制和片段类型方面的高概括能力。通过以自动回归方式学习各个片段对目标属性的贡献来实现前者。对于后者，我们使用深神经网络，其从两个分子的嵌入载体中预测两个分子的键合概率作为输入。在用金砖石分解方法制备片段文库的同时隐式考虑所生成的分子的高合成可用性。我们表明该模型可以以高成功率同时控制多个目标性质的分子。即使在培训数据很少的财产范围内，它也与看不见的片段同样很好地工作，验证高概括能力。作为一种实际应用，我们证明，在对接得分方面，该模型可以产生具有高结合亲和力的潜在抑制剂，其抗对接得分的3CL-COV-2。

开发具有高解释性甚至得出公式以量化生物数据之间关系的模型是一种新兴的需求。我们在这里建议使用基于可解释的神经网络模型的新方法来序列基序和线性公式的框架，称为上下文回归模型。我们表明，该线性模型可以使用具有与深神经网络模型相当的性能的启动子序列来预测基因表达水平。我们发现了一个在基因表达上具有重要调节作用的300个基序的列表，并表明它们对154种不同细胞类型的细胞类型特异性基因表达也有显着贡献。这项工作说明了导致公式代表生物学定律的可能性，这些定律可能不容易阐明。（https://github.com/wang-lab-ucsd/motif_finding_contextual_regression）

药物目标亲和力（DTA）预测是药物发现和药物研究的重要任务。 DTA的准确预测可以极大地受益于新药的设计。随着湿实验的昂贵且耗时，DTA预测的监督数据非常有限。这严重阻碍了基于深度学习的方法的应用，这些方法需要大量的监督数据。为了应对这一挑战并提高DTA预测准确性，我们在这项工作中提出了一个具有几种简单但有效的策略的框架：（1）多任务培训策略，该策略将DTA预测和蒙版语言建模（MLM）任务采用配对的药品目标数据集； （2）一种半监督的训练方法，通过利用大规模的未配对分子和蛋白质来赋予药物和靶向代表性学习，这与以前仅利用仅利用预训练的预训练和微调方法，这些方法仅利用前培训和微调方法训练; （3）一个交叉意见模块，以增强药物和靶代表性之间的相互作用。在三个现实世界基准数据集上进行了广泛的实验：BindingDB，Davis和Kiba。结果表明，我们的框架大大优于现有方法，并实现最先进的性能，例如，$ 0.712 $ rmse在bindingdb ic $ _ {50} $测量上，比以前的最佳工作要改善了$ 5 \％。此外，关于特定药物目标结合活动，药物特征可视化和现实世界应用的案例研究证明了我们工作的巨大潜力。代码和数据在https://github.com/qizhipei/smt-dta上发布

病毒感染导致全世界的显着发病率和死亡率。理解特定病毒和人类蛋白质之间的相互作用模式在揭示病毒感染和发病机制的潜在机制方面发挥着至关重要的作用。这可以进一步帮助预防和治疗病毒相关疾病。然而，由于病毒 - 人类相互作用的稀缺数据和大多数病毒的快速突变率，预测新病毒和人体细胞之间的蛋白质 - 蛋白质相互作用的任务是非常挑战性的。我们开发了一种多任务转移学习方法，利用人类互乱组约2400万蛋白序列和相互作用模式的信息来解决小型训练数据集的问题。除了使用手工制作的蛋白质特征，而不是通过深语模型方法从巨大的蛋白质序列来源学习的统计学上丰富的蛋白质表示。此外，我们采用了额外的目的，旨在最大限度地提高观察人蛋白质蛋白质相互作用的可能性。这一附加任务目标充当规律器，还允许纳入域知识来告知病毒 - 人蛋白质 - 蛋白质相互作用预测模型。我们的方法在13个基准数据集中实现了竞争力，以及SAR-COV-2病毒受体的案例研究。实验结果表明，我们所提出的模型有效地用于病毒 - 人和细菌 - 人蛋白质 - 蛋白质 - 蛋白质相互作用预测任务。我们分享我们的重复性和未来研究代码，以便在https://git.l3s.uni-hannover.de/dong/multitastastastastastastastastastask-transfer。

The development of deep neural networks has improved representation learning in various domains, including textual, graph structural, and relational triple representations. This development opened the door to new relation extraction beyond the traditional text-oriented relation extraction. However, research on the effectiveness of considering multiple heterogeneous domain information simultaneously is still under exploration, and if a model can take an advantage of integrating heterogeneous information, it is expected to exhibit a significant contribution to many problems in the world. This thesis works on Drug-Drug Interactions (DDIs) from the literature as a case study and realizes relation extraction utilizing heterogeneous domain information. First, a deep neural relation extraction model is prepared and its attention mechanism is analyzed. Next, a method to combine the drug molecular structure information and drug description information to the input sentence information is proposed, and the effectiveness of utilizing drug molecular structures and drug descriptions for the relation extraction task is shown. Then, in order to further exploit the heterogeneous information, drug-related items, such as protein entries, medical terms and pathways are collected from multiple existing databases and a new data set in the form of a knowledge graph (KG) is constructed. A link prediction task on the constructed data set is conducted to obtain embedding representations of drugs that contain the heterogeneous domain information. Finally, a method that integrates the input sentence information and the heterogeneous KG information is proposed. The proposed model is trained and evaluated on a widely used data set, and as a result, it is shown that utilizing heterogeneous domain information significantly improves the performance of relation extraction from the literature.

在药物发现中，具有所需生物活性的新分子的合理设计是一项至关重要但具有挑战性的任务，尤其是在治疗新的靶家庭或研究靶标时。在这里，我们提出了PGMG，这是一种用于生物活化分子产生的药效团的深度学习方法。PGMG通过药理的指导提供了一种灵活的策略，以使用训练有素的变异自动编码器在各种情况下生成具有结构多样性的生物活性分子。我们表明，PGMG可以在给定药效团模型的情况下生成匹配的分子，同时保持高度的有效性，独特性和新颖性。在案例研究中，我们证明了PGMG在基于配体和基于结构的药物从头设计以及铅优化方案中生成生物活性分子的应用。总体而言，PGMG的灵活性和有效性使其成为加速药物发现过程的有用工具。

准确的蛋白质结合亲和力预测在药物设计和许多其他分子识别问题中至关重要。尽管基于机器学习技术的亲和力预测取得了许多进步，但由于蛋白质 - 配体结合取决于原子和分子的动力学，它们仍然受到限制。为此，我们策划了一个包含3,218个动态蛋白质配合物的MD数据集，并进一步开发了DynaFormer，这是一个基于图的深度学习框架。 DynaFormer可以通过考虑相互作用的各种几何特征来完全捕获动态结合规则。我们的方法显示出优于迄今报告的方法。此外，我们通过将模型与基于结构的对接整合在一起，对热休克蛋白90（HSP90）进行了虚拟筛选。我们对其他基线进行了基准测试，表明我们的方法可以鉴定具有最高实验效力的分子。我们预计大规模的MD数据集和机器学习模型将形成新的协同作用，为加速药物发现和优化提供新的途径。

背景：感染细菌和古代的原核病毒是生物圈中最丰富和多样化的生物实体。要了解各种生态系统中的监管作用，并利用治疗中使用的噬菌体的潜力，需要了解有病毒宿主关系的知识。高通量测序及其对微生物组的应用已经为预测宿主特定病毒可能感染的预测提供了新的机会。但是，计算宿主预测存在两个主要挑战。首先，经验上已知的病毒 - 宿主关系非常有限。其次，虽然病毒与其原核寄存器之间的序列相似度被用作宿主预测的主要特征，但在许多情况下，对齐在丢失或含糊不清。因此，仍然需要提高宿主预测的准确性。结果：在这项工作中，我们提出了一个半监督的学习模型，名为Hostg，为新颖病毒进行主机预测。我们通过利用病毒病毒蛋白质相似性和病毒宿主DNA序列相似性构建知识图。然后采用图形卷积网络（GCN）来利用或没有已知主机在培训中进行病毒来提高学习能力。在GCN培训期间，我们最小化预期的校准错误（ECE），以确保预测的信心。我们在模拟和实际测序数据上测试了HostG，并将其性能与其他用于病毒主机分类（VHM-Net，Wish，PHP，Hophage，Rafah，VHulk和VPF-Class）设计的最先进的方法。结论：Hostg优于其他流行的方法，展示了使用基于GCN的半监督学习方法的功效。 Hostg的特殊优势是它能够从新的分类群中预测主机。

阐明并准确预测分子的吸毒性和生物活性在药物设计和发现中起关键作用，并且仍然是一个开放的挑战。最近，图神经网络（GNN）在基于图的分子属性预测方面取得了显着进步。但是，当前基于图的深度学习方法忽略了分子的分层信息以及特征通道之间的关系。在这项研究中，我们提出了一个精心设计的分层信息图神经网络框架（称为hignn），用于通过利用分子图和化学合成的可见的无限元素片段来预测分子特性。此外，首先在Hignn体系结构中设计了一个插件功能的注意块，以适应消息传递阶段后自适应重新校准原子特征。广泛的实验表明，Hignn在许多具有挑战性的药物发现相关基准数据集上实现了最先进的预测性能。此外，我们设计了一种分子碎片的相似性机制，以全面研究Hignn模型在子图水平上的解释性，表明Hignn作为强大的深度学习工具可以帮助化学家和药剂师识别出设计更好分子的关键分子，以设计更好的分子，以设计出所需的更好分子。属性或功能。源代码可在https://github.com/idruglab/hignn上公开获得。

Deep learning has been widely used for protein engineering. However, it is limited by the lack of sufficient experimental data to train an accurate model for predicting the functional fitness of high-order mutants. Here, we develop SESNet, a supervised deep-learning model to predict the fitness for protein mutants by leveraging both sequence and structure information, and exploiting attention mechanism. Our model integrates local evolutionary context from homologous sequences, the global evolutionary context encoding rich semantic from the universal protein sequence space and the structure information accounting for the microenvironment around each residue in a protein. We show that SESNet outperforms state-of-the-art models for predicting the sequence-function relationship on 26 deep mutational scanning datasets. More importantly, we propose a data augmentation strategy by leveraging the data from unsupervised models to pre-train our model. After that, our model can achieve strikingly high accuracy in prediction of the fitness of protein mutants, especially for the higher order variants (> 4 mutation sites), when finetuned by using only a small number of experimental mutation data (<50). The strategy proposed is of great practical value as the required experimental effort, i.e., producing a few tens of experimental mutation data on a given protein, is generally affordable by an ordinary biochemical group and can be applied on almost any protein.

在DNA序列中定位启动子区域对于生物信息学领域至关重要。这是文学中广泛研究的问题，但尚未完全解决。一些研究人员使用卷积网络提出了显着的结果，允许自动提取来自DNA链的特征。然而，尚未实现可能概括为若干生物的普遍架构，从而要求研究人员寻求新的架构和对每个新的生物体的近似数目。在这项工作中，我们提出了一种基于胶囊网络的多功能架构，可以精确地识别来自七种不同生物，真核和原核的原始DNA数据中的启动子序列。我们的模型是Capsprom，可以帮助在生物之间的学习转移并扩大其适用性。此外，CAPSPROM显示出具有竞争力的结果，克服了七个测试数据集中的五分之一的基线方法（F1分数）。模型和源代码在https://github.com/lauromoraes/capsnet-promoter提供。

动机：针对感兴趣的蛋白质的新颖化合物的发展是制药行业中最重要的任务之一。深层生成模型已应用于靶向分子设计，并显示出令人鼓舞的结果。最近，靶标特异性分子的产生被视为蛋白质语言与化学语言之间的翻译。但是，这种模型受相互作用蛋白质配对的可用性的限制。另一方面，可以使用大量未标记的蛋白质序列和化学化合物，并已用于训练学习有用表示的语言模型。在这项研究中，我们提出了利用预审核的生化语言模型以初始化（即温暖的开始）目标分子产生模型。我们研究了两种温暖的开始策略：（i）一种一阶段策略，其中初始化模型是针对靶向分子生成（ii）的两阶段策略进行培训的，该策略包含对分子生成的预处理，然后进行目标特定训练。我们还比较了两种生成化合物的解码策略：光束搜索和采样。结果：结果表明，温暖启动的模型的性能优于从头开始训练的基线模型。相对于基准广泛使用的指标，这两种拟议的温暖启动策略相互取得了相似的结果。然而，对许多新蛋白质生成的化合物进行对接评估表明，单阶段策略比两阶段策略更好地概括了。此外，我们观察到，在对接评估和基准指标中，梁搜索的表现优于采样，用于评估复合质量。可用性和实施​​：源代码可在https://github.com/boun-tabi/biochemical-lms-for-drug-design和材料中获得，并在Zenodo归档，网址为https://doi.org/10.5281/zenodo .6832145