为目标疾病开发新药物是一项耗时且昂贵的任务，药物重新利用已成为药物开发领域的流行话题。随着许多健康索赔数据可用，已经对数据进行了许多研究。现实世界的数据嘈杂，稀疏，并且具有许多混杂因素。此外，许多研究表明，药物的作用在人群中是异质的。近年来已经出现了许多有关估计异构治疗效果（HTE）（HTE）的高级机器学习模型，并已应用于计量经济学和机器学习社区。这些研究将医学和药物开发视为主要应用领域，但是从HTE方法论到药物开发的转化研究有限。我们旨在将HTE方法介绍到医疗保健领域，并在通过基准实验进行医疗保健行政索赔数据进行基准实验时提供可行性考虑。另外，我们希望使用基准实验来展示如何将模型应用于医疗保健研究时如何解释和评估模型。通过将最近的HTE技术引入生物医学信息学社区的广泛读者，我们希望通过机器学习促进广泛采用因果推断。我们还希望提供HTE具有个性化药物有效性的可行性。

大型观察数据越来越多地提供健康，经济和社会科学等学科，研究人员对因果问题而不是预测感兴趣。在本文中，从旨在调查参与学校膳食计划对健康指标的实证研究，研究了使用非参数回归的方法估算异质治疗效果的问题。首先，我们介绍了与观察或非完全随机数据进行因果推断相关的设置和相关的问题，以及如何在统计学习工具的帮助下解决这些问题。然后，我们审查并制定现有最先进的框架的统一分类，允许通过非参数回归模型来估算单个治疗效果。在介绍模型选择问题的简要概述后，我们说明了一些关于三种不同模拟研究的方法的性能。我们通过展示一些关于学校膳食计划数据的实证分析的一些方法的使用来结束。

因果关系的概念在人类认知中起着重要作用。在过去的几十年中，在许多领域（例如计算机科学，医学，经济学和教育）中，因果推论已经得到很好的发展。随着深度学习技术的发展，它越来越多地用于针对反事实数据的因果推断。通常，深层因果模型将协变量的特征映射到表示空间，然后设计各种客观优化函数，以根据不同的优化方法公正地估算反事实数据。本文重点介绍了深层因果模型的调查，其核心贡献如下：1）我们在多种疗法和连续剂量治疗下提供相关指标； 2）我们从时间开发和方法分类的角度综合了深层因果模型的全面概述； 3）我们协助有关相关数据集和源代码的详细且全面的分类和分析。

因果推断能够估计治疗效果（即，治疗结果的因果效果），使各个领域的决策受益。本研究中的一个基本挑战是观察数据的治疗偏见。为了提高对因果推断的观察研究的有效性，基于代表的方法作为最先进的方法表明了治疗效果估计的卓越性能。基于大多数基于表示的方法假设所有观察到的协变量都是预处理的（即，不受治疗影响的影响），并学习这些观察到的协变量的平衡表示，以估算治疗效果。不幸的是，这种假设往往在实践中往往是太严格的要求，因为一些协调因子是通过对治疗的干预进行改变（即，后治疗）来改变。相比之下，从不变的协变量中学到的平衡表示因此偏置治疗效果估计。

模拟器为因果效应估计制作独特的基准，因为它们不依赖于无法验证的假设或干预现实世界的能力，但往往太简单，无法捕获实际应用的重要方面。我们提出了Alzheimer疾病的模拟器，旨在建模医疗保健数据的复杂性，同时实现因果效应和政策估算的基准。我们将系统拟合到阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）数据集和地面手工制作组件，从比较治疗试验和观察治疗模式的结果中。模拟器包括改变因果推理任务的性质和难度，例如潜在变量，效果异质性，观察到的历史长度，行为策略和样本大小的参数。我们使用模拟器比较平均和条件治疗效果的估计。

有许多可用于选择优先考虑治疗的可用方法，包括基于治疗效果估计，风险评分和手工制作规则的遵循申请。我们将秩加权平均治疗效应（RATY）指标作为一种简单常见的指标系列，用于比较水平竞争范围的治疗优先级规则。对于如何获得优先级规则，率是不可知的，并且仅根据他们在识别受益于治疗中受益的单位的方式进行评估。我们定义了一系列速率估算器，并证明了一个中央限位定理，可以在各种随机和观测研究环境中实现渐近精确的推断。我们为使用自主置信区间的使用提供了理由，以及用于测试关于治疗效果中的异质性的假设的框架，与优先级规则相关。我们对速率的定义嵌套了许多现有度量，包括QINI系数，以及我们的分析直接产生了这些指标的推论方法。我们展示了我们从个性化医学和营销的示例中的方法。在医疗环境中，使用来自Sprint和Accor-BP随机对照试验的数据，我们发现没有明显的证据证明异质治疗效果。另一方面，在大量的营销审判中，我们在一些数字广告活动的治疗效果中发现了具有的强大证据，并证明了如何使用率如何比较优先考虑估计风险的目标规则与估计治疗效益优先考虑的目标规则。

估算随机实验的因果效应是临床研究的核心。降低这些分析中的统计不确定性是统计学家的重要目标。注册管理机构，事先审判和健康记录构成了对患者的历史数据汇编，其在可能是可利用至此的患者下的历史数据。但是，大多数历史借贷方法通过牺牲严格的I型错误率控制来达到方差的减少。在这里，我们建议使用利用线性协变调整的历史数据来提高试验分析的效率而不会产生偏见。具体而言，我们在历史数据上培训预后模型，然后使用线性回归估计治疗效果，同时调整试验受试者预测结果（其预后分数）。我们证明，在某些条件下，这种预后调整程序在大类估算仪中获得了最低差异。当不符合这些条件时，预后的协变量调整仍然比原始协变量调整更有效，并且效率的增益与上述预后模型的预测准确性的衡量标准成正比，与原始协变量的线性关系的预测准确性。我们展示了使用模拟的方法和阿尔茨海默病的临床试验的再分析，并观察平均平均误差的有意义减少和估计方差。最后，我们提供了一种简化的渐近方差公式，使得能够计算这些收益的功率计算。在使用预后模型的预后模型中，可以实现10％和30％的样品尺寸减少。

因果推论在电子商务和精确医学等各个领域都有广泛的应用，其性能在很大程度上取决于对个体治疗效果（ITE）的准确估计。通常，通过在其各个样品空间中分别对处理和控制响应函数进行建模来预测ITE。但是，这种方法通常会在实践中遇到两个问题，即治疗偏见引起的治疗组和对照组之间的分布分布以及其人口规模的显着样本失衡。本文提出了深层的整个空间跨网络（DESCN），以从端到端的角度进行建模治疗效果。 DESCN通过多任务学习方式捕获了治疗倾向，反应和隐藏治疗效果的综合信息。我们的方法共同学习了整个样品空间中的治疗和反应功能，以避免治疗偏见，并采用中间伪治疗效应预测网络来减轻样品失衡。从电子商务凭证分销业务的合成数据集和大规模生产数据集进行了广泛的实验。结果表明，DESCN可以成功提高ITE估计的准确性并提高提升排名的性能。发布生产数据集和源代码的样本是为了促进社区的未来研究，据我们所知，这是首个大型公共偏见的因果推理数据集。

观察数据中估算单个治疗效果（ITE）在许多领域，例如个性化医学等领域。但是，实际上，治疗分配通常被未观察到的变量混淆，因此引入了偏见。消除偏见的一种补救措施是使用仪器变量（IVS）。此类环境在医学中广泛存在（例如，将合规性用作二进制IV的试验）。在本文中，我们提出了一个新颖的，可靠的机器学习框架，称为MRIV，用于使用二进制IV估算ITES，从而产生无偏见的ITE估计器。与以前的二进制IV的工作不同，我们的框架通过伪结果回归直接估算了ITE。 （1）我们提供了一个理论分析，我们表明我们的框架产生了多重稳定的收敛速率：即使几个滋扰估计器的收敛缓慢，我们的ITE估计器也会达到快速收敛。 （2）我们进一步表明，我们的框架渐近地优于最先进的插件IV方法，以进行ITE估计。 （3）我们以理论结果为基础，并提出了一种使用二进制IVS的ITE估算的定制的，称为MRIV-NET的深度神经网络结构。在各种计算实验中，我们从经验上证明了我们的MRIV-NET实现最先进的性能。据我们所知，我们的MRIV是第一个机器学习框架，用于估算显示出倍增功能的二进制IV设置。

Causal inference is the process of using assumptions, study designs, and estimation strategies to draw conclusions about the causal relationships between variables based on data. This allows researchers to better understand the underlying mechanisms at work in complex systems and make more informed decisions. In many settings, we may not fully observe all the confounders that affect both the treatment and outcome variables, complicating the estimation of causal effects. To address this problem, a growing literature in both causal inference and machine learning proposes to use Instrumental Variables (IV). This paper serves as the first effort to systematically and comprehensively introduce and discuss the IV methods and their applications in both causal inference and machine learning. First, we provide the formal definition of IVs and discuss the identification problem of IV regression methods under different assumptions. Second, we categorize the existing work on IV methods into three streams according to the focus on the proposed methods, including two-stage least squares with IVs, control function with IVs, and evaluation of IVs. For each stream, we present both the classical causal inference methods, and recent developments in the machine learning literature. Then, we introduce a variety of applications of IV methods in real-world scenarios and provide a summary of the available datasets and algorithms. Finally, we summarize the literature, discuss the open problems and suggest promising future research directions for IV methods and their applications. We also develop a toolkit of IVs methods reviewed in this survey at https://github.com/causal-machine-learning-lab/mliv.

估计治疗的个性化影响是一个复杂但普遍存在的问题。为了解决这个问题，机器学习（ML）关于异质治疗效果估计的最新发展引起了许多复杂的，但不透明的工具：由于它们的灵活性，模块化和学习受限的表示的能力，尤其是神经网络，因此已成为中心对此文学。不幸的是，这种黑匣子的资产是有代价的：模型通常涉及无数的非平凡操作，因此很难理解他们所学到的知识。然而，理解这些模型可能至关重要 - 例如，在医学背景下，发现有关治疗效果的知识异质性可以在临床实践中为治疗处方提供信息。因此，在这项工作中，我们使用事后特征重要性方法来识别影响模型预测的功能。这使我们能够评估沿着先前工作中忽略的新重要维度的治疗效应估计量：我们构建了一个基准测试环境，以经验研究个性化治疗效果模型鉴定预测协变量的能力 - 确定治疗差异反应的协变量。然后，我们的基准测量环境使我们能够对不同类型的治疗效果模型的优势和劣势提供新的见解，因为我们调节了针对治疗效果估计的不同挑战 - 例如预后与预测信息的比率，潜在结果的可能非线性以及混杂的存在和类型。

细菌感染负责全球高死亡率。感染潜在的抗菌素耐药性，多方面的患者的临床状况会阻碍正确选择抗生素治疗。随机临床试验提供了平均治疗效果估计值，但对于治疗选择的风险分层和优化，即个性化治疗效果（ITE）并不理想。在这里，我们利用了从美国南部学术诊所收集的大规模电子健康记录数据，模仿临床试验，即“目标试验”，并为诊断患有急性细菌的患者开发了死亡率预测和ITE估计的机器学习模型皮肤和皮肤结构感染（ABSSI）是由于金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的。 ABSSI-MRSA是一个充满挑战的疾病，治疗选择减少 - 万古霉素是首选的选择，但它具有不可忽略的副作用。首先，我们使用倾向评分匹配来模仿试验并创建随机治疗（万古霉素与其他抗生素）数据集。接下来，我们使用此数据来训练各种机器学习方法（包括增强/Lasso Logistic回归，支持向量机和随机森林），并通过引导验证选择接收器特征（AUC）下的面积最佳模型。最后，我们使用这些模型来计算ITE并通过改变治疗的变化来避免死亡。排出外测试表明，SVM和RF是最准确的，AUC分别为81％和78％，但BLR/Lasso不远（76％）。通过使用BLR/Lasso计算反事实，万古霉素增加了死亡的风险，但显示出很大的变化（优势比1.2，95％范围0.4-3.8），对结果概率的贡献是适度的。取而代之的是，RF在ITE中表现出更大的变化，表明更复杂的治疗异质性。

发现新药是寻求并证明因果关系。作为一种新兴方法利用人类的知识和创造力，数据和机器智能，因果推论具有减少认知偏见并改善药物发现决策的希望。尽管它已经在整个价值链中应用了，但因子推理的概念和实践对许多从业者来说仍然晦涩难懂。本文提供了有关因果推理的非技术介绍，审查了其最新应用，并讨论了在药物发现和开发中采用因果语言的机会和挑战。

在许多学科中，异质治疗效果（HTE）的估计至关重要，从个性化医学到经济学等等。在随机试验和观察性研究中，随机森林已被证明是一种灵活而有力的HTE估计方法。尤其是Athey，Tibshirani和Wager（2019）引入的“因果森林”，以及包装GRF中的R实施。 Seibold，Zeileis和Hothorn（2018）引入了一种称为“基于模型的森林”的相关方法，该方法旨在随机试验，并同时捕获预后和预测变量的效果，并在R包装模型中进行模块化实现。 。在这里，我们提出了一种统一的观点，它超出了理论动机，并研究了哪些计算元素使因果森林如此成功，以及如何将它们与基于模型的森林的优势融合在一起。为此，我们表明，可以通过相同的参数和L2损耗下加性模型的模型假设来理解这两种方法。这种理论上的见解使我们能够实施“基于模型的因果林”的几种口味，并在计算机中剖析其不同元素。将原始的因果森林和基于模型的森林与基准研究中的新混合版本进行了比较，该研究探讨了随机试验和观察环境。在随机设置中，两种方法都执行了AKIN。如果在数据生成过程中存在混淆，我们发现与相应倾向的治疗指标的局部核心是良好性能的主要驱动力。结果的局部核心不太重要，并且可以通过相对于预后和预测效应的同时拆分选择来代替或增强。

个体治疗效果（ITE）预测是机器学习的重要研究领域，其目的在解释和估算粒状水平时的作用的因果影响。它代表了对诸如医疗保健，在线广告或社会经济学的多个申请兴趣的问题。为了促进本主题的研究，我们释放了从几个随机控制试验中收集的1390万个样本的公开收集，通过健康的210倍因素扩展先前可用的数据集。我们提供有关数据收集的详细信息，并执行Sanity检查以验证使用此数据是否有因果推理任务。首先，我们正规化可以使用此数据执行的隆起建模（UM）的任务以及相关的评估指标。然后，我们提出了为ITE预测提供了一般设置的合成响应表面和异质处理分配。最后，我们报告实验以验证利用其大小的数据集的关键特性，以评估和比较 - 具有高统计显着性 - 基线UM和ITE预测方法的选择。

传统的因果推理方法利用观察性研究数据来估计潜在治疗的观察到的差异和未观察到的结果，称为条件平均治疗效果（CATE）。然而，凯特就对应于仅第一刻的比较，因此可能不足以反映治疗效果的全部情况。作为替代方案，估计全部潜在结果分布可以提供更多的见解。但是，估计治疗效果的现有方法潜在的结果分布通常对这些分布施加限制性或简单的假设。在这里，我们提出了合作因果网络（CCN），这是一种新颖的方法，它通过学习全部潜在结果分布而超出了CATE的估计。通过CCN框架估算结果分布不需要对基础数据生成过程的限制性假设。此外，CCN促进了每种可能处理的效用的估计，并允许通过效用函数进行特定的特定变异。 CCN不仅将结果估计扩展到传统的风险差异之外，而且还可以通过定义灵活的比较来实现更全面的决策过程。根据因果文献中通常做出的假设，我们表明CCN学习了渐近捕获真正潜在结果分布的分布。此外，我们提出了一种调整方法，该方法在经验上可以有效地减轻观察数据中治疗组之间的样本失衡。最后，我们评估了CCN在多个合成和半合成实验中的性能。我们证明，与现有的贝叶斯和深层生成方法相比，CCN学会了改进的分布估计值，以及对各种效用功能的改进决策。

Electronic Health Records (EHRs) are a valuable asset to facilitate clinical research and point of care applications; however, many challenges such as data privacy concerns impede its optimal utilization. Deep generative models, particularly, Generative Adversarial Networks (GANs) show great promise in generating synthetic EHR data by learning underlying data distributions while achieving excellent performance and addressing these challenges. This work aims to review the major developments in various applications of GANs for EHRs and provides an overview of the proposed methodologies. For this purpose, we combine perspectives from healthcare applications and machine learning techniques in terms of source datasets and the fidelity and privacy evaluation of the generated synthetic datasets. We also compile a list of the metrics and datasets used by the reviewed works, which can be utilized as benchmarks for future research in the field. We conclude by discussing challenges in GANs for EHRs development and proposing recommended practices. We hope that this work motivates novel research development directions in the intersection of healthcare and machine learning.

绘制因果推断的基本挑战是，任何单位都没有完全观察到反事实。此外，在观察性研究中，治疗分配可能会混淆。在不满足的条件下，已经出现了许多统计方法，这些方法在给定预处理的协变量下，包括基于倾向得分的方法，基于预后分数的方法和双重稳健方法。不幸的是，对于应用研究人员而言，没有“一定大小的”因果方法可以在普遍上表现出色。实际上，因果方法主要根据手工制作的模拟数据进行定量评估。这样的数据产生程序可能具有有限的价值，因为它们通常是现实的风格化模型。它们被简化为障碍性，缺乏现实世界数据的复杂性。对于应用研究人员，了解方法对手头数据的表现效果很好至关重要。我们的工作介绍了基于生成模型的深层框架，以验证因果推理方法。该框架的新颖性源于其产生锚定在观察到的样品的经验分布上的合成数据的能力，因此与后者几乎没有区别。该方法使用户可以为因果效应的形式和幅度指定地面真理，并将偏见作为协变量的功能。因此，模拟数据集用于评估与观察到的样本相似的数据时，各种因果估计方法的潜在性能。我们证明了Credence在广泛的仿真研究中准确评估因果估计技术的相对性能以及来自Lalonde和Project Star研究的两个现实世界数据应用的能力。

影响重症患者护理的许多基本问题会带来类似的分析挑战：医生无法轻易估计处于危险的医疗状况或治疗的影响，因为医疗状况和药物的因果影响是纠缠的。他们也无法轻易进行研究：没有足够的高质量数据来进行高维观察性因果推断，并且通常无法在道德上进行RCT。但是，机械知识可获得，包括如何吸收人体药物，并且这些知识与有限数据的结合可能就足够了 - 如果我们知道如何结合它们。在这项工作中，我们提出了一个框架，用于在这些复杂条件下对重症患者的因果影响估算：随着时间的流逝，药物与观察之间的相互作用，不大的患者数据集以及可以代替缺乏数据的机械知识。我们将此框架应用于影响重症患者的极其重要的问题，即癫痫发作和大脑中其他潜在有害的电气事件的影响（称为癫痫样活动 - EA）对结局。鉴于涉及的高赌注和数据中的高噪声，可解释性对于解决此类复杂问题的故障排除至关重要。我们匹配的小组的解释性使神经科医生可以执行图表审查，以验证我们的因果分析的质量。例如，我们的工作表明，患者经历了高水平的癫痫发作般的活动（75％的EA负担），并且未经治疗的六个小时的窗口未受治疗，平均而言，这种不良后果的机会增加了16.7％。作为严重的大脑损伤，终生残疾或死亡。我们发现患有轻度但长期EA的患者（平均EA负担> = 50％）患有不良结果的风险增加了11.2％。

尽管近期因因果推断领域的进展，迄今为止没有关于从观察数据的收集治疗效应估算的方法。对临床实践的结果是，当缺乏随机试验的结果时，没有指导在真实情景中似乎有效的指导。本文提出了一种务实的方法，以获得从观察性研究的治疗效果的初步但稳健地估算，为前线临床医生提供对其治疗策略的信心程度。我们的研究设计适用于一个公开问题，估算Covid-19密集护理患者的拳击机动的治疗效果。