基于机器学习的分子片段连接的最新发展已经证明了通知生成过程与指定碎片的相对取向的结构信息的重要性。然而,这种结构信息尚未以完整的相对坐标系的形式提供。用于分离的键合长度,键合角和扭转角的数学细节被阐述,并且对坐标系进行了完成。在数值上对产生的接头质量产生重大影响。研究了不同类型自由度内的可靠信息的数量。进行消融研究和信息理论分析。呈现的好处建议将完整和解耦的相对坐标系应用于接头设计中的标准良好做法。
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基于结构的药物设计涉及发现具有对蛋白质袋的结构和化学互补性的配体分子。深度生成方法表明了在提出从划痕(De-Novo设计)的新型分子中的承诺,避免了化学空间的详尽虚拟筛选。大多数生成的de-novo模型未能包含详细的配体 - 蛋白质相互作用和3D袋结构。我们提出了一种新的监督模型,在离散的分子空间中与3D姿势共同产生分子图。分子在口袋内部构建原子原子,由来自晶体数据的结构信息引导。我们使用对接基准进行评估我们的模型,并发现引导生成将预测的结合亲和力提高了8%,并在基线上通过10%的药物相似分数提高了预测的结合亲和力。此外,我们的模型提出了具有超过一些已知配体的结合分数的分子,这可能在未来的湿式实验室研究中有用。
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In this work, we propose MEDICO, a Multi-viEw Deep generative model for molecule generation, structural optimization, and the SARS-CoV-2 Inhibitor disCOvery. To the best of our knowledge, MEDICO is the first-of-this-kind graph generative model that can generate molecular graphs similar to the structure of targeted molecules, with a multi-view representation learning framework to sufficiently and adaptively learn comprehensive structural semantics from targeted molecular topology and geometry. We show that our MEDICO significantly outperforms the state-of-the-art methods in generating valid, unique, and novel molecules under benchmarking comparisons. In particular, we showcase the multi-view deep learning model enables us to generate not only the molecules structurally similar to the targeted molecules but also the molecules with desired chemical properties, demonstrating the strong capability of our model in exploring the chemical space deeply. Moreover, case study results on targeted molecule generation for the SARS-CoV-2 main protease (Mpro) show that by integrating molecule docking into our model as chemical priori, we successfully generate new small molecules with desired drug-like properties for the Mpro, potentially accelerating the de novo design of Covid-19 drugs. Further, we apply MEDICO to the structural optimization of three well-known Mpro inhibitors (N3, 11a, and GC376) and achieve ~88% improvement in their binding affinity to Mpro, demonstrating the application value of our model for the development of therapeutics for SARS-CoV-2 infection.
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在药物发现中,具有所需生物活性的新分子的合理设计是一项至关重要但具有挑战性的任务,尤其是在治疗新的靶家庭或研究靶标时。在这里,我们提出了PGMG,这是一种用于生物活化分子产生的药效团的深度学习方法。PGMG通过药理的指导提供了一种灵活的策略,以使用训练有素的变异自动编码器在各种情况下生成具有结构多样性的生物活性分子。我们表明,PGMG可以在给定药效团模型的情况下生成匹配的分子,同时保持高度的有效性,独特性和新颖性。在案例研究中,我们证明了PGMG在基于配体和基于结构的药物从头设计以及铅优化方案中生成生物活性分子的应用。总体而言,PGMG的灵活性和有效性使其成为加速药物发现过程的有用工具。
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Molecular conformation generation aims to generate three-dimensional coordinates of all the atoms in a molecule and is an important task in bioinformatics and pharmacology. Previous methods usually first predict the interatomic distances, the gradients of interatomic distances or the local structures (e.g., torsion angles) of a molecule, and then reconstruct its 3D conformation. How to directly generate the conformation without the above intermediate values is not fully explored. In this work, we propose a method that directly predicts the coordinates of atoms: (1) the loss function is invariant to roto-translation of coordinates and permutation of symmetric atoms; (2) the newly proposed model adaptively aggregates the bond and atom information and iteratively refines the coordinates of the generated conformation. Our method achieves the best results on GEOM-QM9 and GEOM-Drugs datasets. Further analysis shows that our generated conformations have closer properties (e.g., HOMO-LUMO gap) with the groundtruth conformations. In addition, our method improves molecular docking by providing better initial conformations. All the results demonstrate the effectiveness of our method and the great potential of the direct approach. The code is released at https://github.com/DirectMolecularConfGen/DMCG
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这项工作引入了3D分子生成的扩散模型,该模型与欧几里得转化一样。我们的e(3)e象扩散模型(EDM)学会了通过均衡网络的扩散过程,该网络共同在连续(原子坐标)和分类特征(原子类型)上共同运行。此外,我们提供了一种概率分析,该分析使用我们的模型接受了分子的可能性计算。在实验上,所提出的方法显着优于先前关于生成样品质量和训练时效率的3D分子生成方法。
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预测分子系统的结构和能量特性是分子模拟的基本任务之一,并且具有化学,生物学和医学的用例。在过去的十年中,机器学习算法的出现影响了各种任务的分子模拟,包括原子系统的财产预测。在本文中,我们提出了一种新的方法,用于将从简单分子系统获得的知识转移到更复杂的知识中,并具有明显的原子和自由度。特别是,我们专注于高自由能状态的分类。我们的方法依赖于(i)分子的新型超图表,编码所有相关信息来表征构象的势能,以及(ii)新的消息传递和汇总层来处理和对此类超图结构数据进行预测。尽管问题的复杂性,但我们的结果表明,从三丙氨酸转移到DECA-丙氨酸系统的转移学习中,AUC的AUC为0.92。此外,我们表明,相同的转移学习方法可以用无监督的方式分组,在具有相似的自由能值的簇中,deca-丙氨酸的各种二级结构。我们的研究代表了一个概念证明,即可以设计用于分子系统的可靠传输学习模型,为预测生物学相关系统的结构和能量性能的未开发途径铺平道路。
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基于深度学习的分子建模的最新进步令人兴奋地加速硅药发现。可获得血清的生成模型,构建原子原子和键合或逐片键的分子。然而,许多药物发现项目需要固定的支架以存在于所生成的分子中,并纳入该约束仅探讨了该约束。在这里,我们提出了一种基于图形的模型,其自然地支持支架作为生成过程的初始种子,这是可能的,因为它不调节在发电历史上。我们的实验表明,Moler与最先进的方法进行了相当的方法,在无约会的分子优化任务上,并且在基于脚手架的任务上优于它们,而不是比现有方法从培训和样本更快的数量级。此外,我们展示了许多看似小设计选择对整体性能的影响。
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虽然最近在许多科学领域都变得无处不在,但对其评估的关注较少。对于分子生成模型,最先进的是孤立或与其输入有关的输出。但是,它们的生物学和功能特性(例如配体 - 靶标相互作用)尚未得到解决。在这项研究中,提出了一种新型的生物学启发的基准,用于评估分子生成模型。具体而言,设计了三个不同的参考数据集,并引入了与药物发现过程直接相关的一组指标。特别是我们提出了一个娱乐指标,将药物目标亲和力预测和分子对接应用作为评估生成产量的互补技术。虽然所有三个指标均在测试的生成模型中均表现出一致的结果,但对药物目标亲和力结合和分子对接分数进行了更详细的比较,表明单峰预测器可能会导致关于目标结合在分子水平和多模式方法的错误结论,而多模式的方法是错误的结论。因此优选。该框架的关键优点是,它通过明确关注配体 - 靶标相互作用,将先前的物理化学域知识纳入基准测试过程,从而创建了一种高效的工具,不仅用于评估分子生成型输出,而且还用于丰富富含分子生成的输出。一般而言,药物发现过程。
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通过定向消息传递通过方向消息通过的图形神经网络最近在多个分子特性预测任务上设置了最先进的技术。然而,它们依赖于通常不可用的原子位置信息,并获得它通常非常昂贵甚至不可能。在本文中,我们提出了合成坐标,使得能够使用高级GNN而不需要真正的分子配置。我们提出了两个距离作为合成坐标:使用个性化PageRank的对称变体指定分子配置的粗糙范围和基于图的距离的距离界限。为了利用距离和角度信息,我们提出了一种将正常图形神经网络转换为定向MPNN的方法。我们表明,通过这种转变,我们可以将正常图形神经网络的误差减少55%在锌基准。我们还通过在SMP和DimeNet ++模型中纳入合成坐标,在锌和自由QM9上设定了最新技术。我们的实现可在线获取。
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分子特性预测是与关键现实影响的深度学习的增长最快的应用之一。包括3D分子结构作为学习模型的输入可以提高它们对许多分子任务的性能。但是,此信息是不可行的,可以以几个现实世界应用程序所需的规模计算。我们建议预先训练模型,以推理仅给予其仅为2D分子图的分子的几何形状。使用来自自我监督学习的方法,我们最大化3D汇总向量和图形神经网络(GNN)的表示之间的相互信息,使得它们包含潜在的3D信息。在具有未知几何形状的分子上进行微调期间,GNN仍然产生隐式3D信息,并可以使用它来改善下游任务。我们表明3D预训练为广泛的性质提供了显着的改进,例如八个量子力学性能的22%的平均MAE。此外,可以在不同分子空间中的数据集之间有效地传送所学习的表示。
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Molecular "fingerprints" encoding structural information are the workhorse of cheminformatics and machine learning in drug discovery applications. However, fingerprint representations necessarily emphasize particular aspects of the molecular structure while ignoring others, rather than allowing the model to make datadriven decisions. We describe molecular graph convolutions, a machine learning architecture for learning from undirected graphs, specifically small molecules. Graph convolutions use a simple encoding of the molecular graph-atoms, bonds, distances, etc.-which allows the model to take greater advantage of information in the graph structure. Although graph convolutions do not outperform all fingerprint-based methods, they (along with other graph-based methods) represent a new paradigm in ligand-based virtual screening with exciting opportunities for future improvement.
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Molecular machine learning has been maturing rapidly over the last few years.Improved methods and the presence of larger datasets have enabled machine learning algorithms to make increasingly accurate predictions about molecular properties. However, algorithmic progress has been limited due to the lack of a standard benchmark to compare the efficacy of proposed methods; most new algorithms are benchmarked on different datasets making it challenging to gauge the quality of proposed methods. This work introduces MoleculeNet, a large scale benchmark for molecular machine learning. MoleculeNet curates multiple public datasets, establishes metrics for evaluation, and offers high quality open-source implementations of multiple previously proposed molecular featurization and learning algorithms (released as part of the DeepChem
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粗粒(CG)分子模拟已成为研究全原子模拟无法访问的时间和长度尺度上分子过程的标准工具。参数化CG力场以匹配全原子模拟,主要依赖于力匹配或相对熵最小化,这些熵最小化分别需要来自具有全原子或CG分辨率的昂贵模拟中的许多样本。在这里,我们提出了流量匹配,这是一种针对CG力场的新训练方法,它通过利用正常流量(一种生成的深度学习方法)来结合两种方法的优势。流量匹配首先训练标准化流程以表示CG概率密度,这等同于最小化相对熵而无需迭代CG模拟。随后,该流量根据学习分布生成样品和力,以通过力匹配来训练所需的CG能量模型。即使不需要全部原子模拟的力,流程匹配就数据效率的数量级优于经典力匹配,并产生CG模型,可以捕获小蛋白质的折叠和展开过渡。
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数据驱动的机器学习方法有可能显着加速材料设计的速率,而不是传统的人类指导方法。这些方法将有助于识别或在生成模型的情况下,甚至可以创建具有一组指定功能特性的新型材料结构,然后在实验室中合成或隔离。对于晶体结构的产生,关键的瓶颈在于为机器学习模型开发合适的原子结构指纹或表示,类似于分子生成中使用的基于图或微笑的表示。但是,找到对翻译,旋转和排列不变的数据有效表示,而笛卡尔原子坐标仍然是可逆的,仍然是一个持续的挑战。在这里,我们通过采用具有所需的不变的现有的不可糊化表示并开发算法来通过使用自动分化的基于梯度的优化来重建原子坐标,从而提出了一种替代方法。然后,可以将其与生成机器学习模型耦合,该模型在表示空间内生成新材料,而不是在数据范围内的笛卡尔空间中生成新材料。在这项工作中,我们使用以原子为中心的对称函数来实现这种端到端的结构生成方法,作为表示和条件变化自动编码器作为生成模型。我们能够成功地生成亚纳米PT纳米颗粒的新颖和有效的原子结构,作为概念证明。此外,该方法可以很容易地扩展到任何合适的结构表示形式,从而为基于结构的生成提供了强大的,可推广的框架。
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分子模拟的粗粒度(CG)通过将选定的原子分组为伪珠并大幅加速模拟来简化粒子的表示。但是,这种CG程序会导致信息损失,从而使准确的背景映射,即从CG坐标恢复细粒度(FG)坐标,这是一个长期存在的挑战。受生成模型和e象网络的最新进展的启发,我们提出了一个新型模型,该模型严格嵌入了背态转换的重要概率性质和几何一致性要求。我们的模型将FG的不确定性编码为不变的潜在空间,并通过Equivariant卷积将其解码为FG几何形状。为了标准化该领域的评估,我们根据分子动力学轨迹提供了三个综合基准。实验表明,我们的方法始终恢复更现实的结构,并以显着的边距胜过现有的数据驱动方法。
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Generating molecules that bind to specific proteins is an important but challenging task in drug discovery. Previous works usually generate atoms in an auto-regressive way, where element types and 3D coordinates of atoms are generated one by one. However, in real-world molecular systems, the interactions among atoms in an entire molecule are global, leading to the energy function pair-coupled among atoms. With such energy-based consideration, the modeling of probability should be based on joint distributions, rather than sequentially conditional ones. Thus, the unnatural sequentially auto-regressive modeling of molecule generation is likely to violate the physical rules, thus resulting in poor properties of the generated molecules. In this work, a generative diffusion model for molecular 3D structures based on target proteins as contextual constraints is established, at a full-atom level in a non-autoregressive way. Given a designated 3D protein binding site, our model learns the generative process that denoises both element types and 3D coordinates of an entire molecule, with an equivariant network. Experimentally, the proposed method shows competitive performance compared with prevailing works in terms of high affinity with proteins and appropriate molecule sizes as well as other drug properties such as drug-likeness of the generated molecules.
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在三维分子结构上运行的计算方法有可能解决生物学和化学的重要问题。特别地,深度神经网络的重视,但它们在生物分子结构域中的广泛采用受到缺乏系统性能基准或统一工具包的限制,用于与分子数据相互作用。为了解决这个问题,我们呈现Atom3D,这是一个新颖的和现有的基准数据集的集合,跨越几个密钥的生物分子。我们为这些任务中的每一个实施多种三维分子学习方法,并表明它们始终如一地提高了基于单维和二维表示的方法的性能。结构的具体选择对于性能至关重要,具有涉及复杂几何形状的任务的三维卷积网络,在需要详细位置信息的系统中表现出良好的图形网络,以及最近开发的设备越多的网络显示出显着承诺。我们的结果表明,许多分子问题符合三维分子学习的增益,并且有可能改善许多仍然过分曝光的任务。为了降低进入并促进现场进一步发展的障碍,我们还提供了一套全面的DataSet处理,模型培训和在我们的开源ATOM3D Python包中的评估工具套件。所有数据集都可以从https://www.atom3d.ai下载。
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We seek to automate the design of molecules based on specific chemical properties. In computational terms, this task involves continuous embedding and generation of molecular graphs. Our primary contribution is the direct realization of molecular graphs, a task previously approached by generating linear SMILES strings instead of graphs. Our junction tree variational autoencoder generates molecular graphs in two phases, by first generating a tree-structured scaffold over chemical substructures, and then combining them into a molecule with a graph message passing network. This approach allows us to incrementally expand molecules while maintaining chemical validity at every step. We evaluate our model on multiple tasks ranging from molecular generation to optimization. Across these tasks, our model outperforms previous state-of-the-art baselines by a significant margin.
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人工智能(AI)在过去十年中一直在改变药物发现的实践。各种AI技术已在广泛的应用中使用,例如虚拟筛选和药物设计。在本调查中,我们首先概述了药物发现,并讨论了相关的应用,可以减少到两个主要任务,即分子性质预测和分子产生。然后,我们讨论常见的数据资源,分子表示和基准平台。此外,为了总结AI在药物发现中的进展情况,我们介绍了在调查的论文中包括模型架构和学习范式的相关AI技术。我们预计本调查将作为有兴趣在人工智能和药物发现界面工作的研究人员的指南。我们还提供了GitHub存储库(HTTPS:///github.com/dengjianyuan/survey_survey_au_drug_discovery),其中包含文件和代码,如适用,作为定期更新的学习资源。
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