促性腺营养蛋白释放激素受体(GNRH1R)是治疗子宫疾病的有前途的治疗靶标。迄今为止,在临床研究中可以使用几个GNRH1R拮抗剂,而不满足多个财产约束。为了填补这一空白,我们旨在开发一个基于学习的框架,以促进有效,有效地发现具有理想特性的新的口服小型分子药物靶向GNRH1R。在目前的工作中,首先通过充分利用已知活性化合物和靶蛋白的结构的信息,首先提出了配体和结构组合模型,即LS-Molgen,首先提出了分子生成的方法,该信息通过其出色的性能证明了这一点。比分别基于配体或结构方法。然后,进行了A中的计算机筛选,包括活性预测,ADMET评估,分子对接和FEP计算,其中约30,000个生成的新型分子被缩小到8,以进行实验合成和验证。体外和体内实验表明,其中三个表现出有效的抑制活性(化合物5 IC50 = 0.856 nm,化合物6 IC50 = 0.901 nm,化合物7 IC50 = 2.54 nm对GNRH1R,并且化合物5在基本PK属性中表现良好例如半衰期,口服生物利用度和PPB等。我们认为,提议的配体和结构组合结合的分子生成模型和整个计算机辅助工作流程可能会扩展到从头开始的类似任务或铅优化的类似任务。
translated by 谷歌翻译